En enkeltarmsstudie av Acalabrutinib kombinert med Obinutuzumab hos kinesiske pasienter med tidligere ubehandlet KLL

Inklusjonskriterier:

1. Menn og kvinner ≥18 år.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2 uten forverring i løpet av de siste 2 ukene før baseline eller dag for første dosering

3. Diagnose av CD20+ CLL som oppfyller publiserte diagnostiske kriterier (Hallek 2018):

   1. Monoklonale B-celler (enten kappa- eller lambda-lettkjedebegrenset) som klonalt samuttrykker ≥ 1 B-cellemarkør (CD19, CD20 eller CD23) og CD5.
   2. Prolymfocytter kan utgjøre ≤ 55 % av blodlymfocytter.
   3. Tilstedeværelse av ≥ 5 x 109 B-lymfocytter/L (5000 μL) i det perifere blodet (på ethvert tidspunkt siden diagnosen).

4. Aktiv sykdom som oppfyller ≥ 1 av følgende iwCLL 2018-kriterier for behandlingsbehov:

   1. Bevis for progressiv margsvikt som manifestert ved utvikling av eller forverring av anemi (hemoglobin < 10 g/dL) og/eller trombocytopeni (blodplater < 100 000/μL).
   2. Massiv (dvs. ≥ 6 cm under venstre costal margin), progressiv eller symptomatisk splenomegali.
   3. Massive noder (dvs. ≥ 10 cm i den lengste diameteren), progressiv eller symptomatisk lymfadenopati.
   4. Progressiv lymfocytose med en økning på > 50 % over en 2-måneders periode eller (lymfocyttdoblingstid) LDT på < 6 måneder. LDT kan oppnås ved lineær regresjonsekstrapolering av ALC oppnådd med intervaller på 2 uker over en observasjonsperiode på 2 til 3 måneder. Hos personer med initialt antall blodlymfocytter på < 30 x 109/L (30 000/μL) kan det kreve en lengre observasjonsperiode for å bestemme LDT. I tillegg bør andre faktorer som bidrar til lymfocytose eller lymfadenopati enn KLL (f.eks. infeksjoner) utelukkes.
   5. Autoimmun anemi og/eller trombocytopeni som reagerer dårlig på kortikosteroider.
   6. Konstitusjonelle symptomer dokumentert i forsøkspersonens diagram med støttende objektive tiltak, etter behov, definert som ≥ 1 av følgende sykdomsrelaterte symptomer eller tegn:

   i Utilsiktet vekttap ≥ 10 % i løpet av de siste 6 månedene før screening.

   ii Betydelig tretthet (dvs. ECOG ytelsesstatus 2; manglende evne til å arbeide eller utføre vanlige aktiviteter).

   iii Feber høyere enn 100,5 °F eller 38,0 °C i 2 eller flere uker før screening uten tegn på infeksjon.

   iv Nattesvette i > 1 måned før screening uten tegn på infeksjon.

5. Oppfyll følgende laboratorieparametre:

   1. ANC ≥ 750 celler/μL (0,75 x 109/L), eller ≥ 500 celler/μL (0,50 x 109/L) hos forsøkspersoner med dokumentert benmargspåvirkning, og uavhengig av vekstfaktorstøtte 7 dager før vurdering.
   2. Blodplateantall ≥ 50 000 celler/μL (50 x 109/L), eller ≥ 30 000 celler/μL (30 x 109/L) hos forsøkspersoner med dokumentert benmargspåvirkning, og uten transfusjonsstøtte 7 dager før vurdering. Personer med transfusjonsavhengig trombocytopeni er ekskludert.
   3. Serum AST og ALAT ≤3 x øvre normalgrense (ULN).
   4. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN, med mindre det direkte kan tilskrives Gilberts syndrom
   5. Estimert kreatininclearance på ≥30 mL/min, beregnet av Cockcroft-Gault (ved bruk av faktisk kroppsvekt), eller serumkreatinin ≤2×ULN, (hvis mann, [140-alder] x masse [kg] / [72 x kreatinin mg /dL]; multipliser med 0,85 hvis kvinne)
6. Kvinnelige forsøkspersoner som er seksuelt aktive og kan føde barn, må samtykke i å bruke svært effektive former for prevensjon mens de er på studien og i 2 dager etter siste dose av acalabrutinib, eller 18 måneder etter siste dose av obinutuzumab, avhengig av hva som er lengst.
7. Mannlige forsøkspersoner som er seksuelt aktive må godta å bruke svært effektive former for prevensjon med tillegg av en barrieremetode (kondom) under studien og i 90 dager etter siste dose av Obinutuzumab, avhengig av hva som er senere.
8. Menn må godta å avstå fra sæddonasjon under studien og i 90 dager etter siste dose av Obinutuzumab, avhengig av hva som er senere.
9. Villig og i stand til å delta i alle nødvendige evalueringer og prosedyrer i denne studieprotokollen, inkludert å svelge kapsler og tabletter uten problemer.
10. Evne til å forstå formålet med og risikoene ved studien og gi signert og datert informert samtykke og autorisasjon til å bruke beskyttet helseinformasjon (i samsvar med nasjonale og lokale pasientvernforskrifter).

Ekskluderingskriterier:

1. Bevis på sykdom (som alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert ukontrollert hypertensjon og nyretransplantasjon) som etter etterforskerens mening gjør det uønsket for pasienten å delta i studien eller som vil sette overholdelse av protokollen i fare.
2. All tidligere systemisk behandling for KLL (merk: Tidligere lokalisert strålebehandling er tillatt).
3. Kjent CNS lymfom eller leukemi.
4. Kjent prolymfocytisk leukemi eller historie med, eller for øyeblikket mistenkt, Richters syndrom.
5. Ukontrollert AIHA eller ITP definert som synkende hemoglobin- eller blodplateantall sekundært til autoimmun ødeleggelse innen screeningsperioden eller behov for høye doser av steroider (> 20 mg daglig prednison daglig eller tilsvarende).
6. Kortikosteroidbruk > 20 mg innen 1 uke før første dose av studiemedikamentet, bortsett fra det som er indikert for andre medisinske tilstander som inhalasjonssteroid for astma, topisk steroidbruk, eller som premedisinering for administrering av studiemedisin eller kontrast. For eksempel er personer som trenger steroider i daglige doser > 20 mg prednisonekvivalent systemisk eksponering daglig, eller de som får steroider for leukemikontroll eller reduksjon av antall hvite blodlegemer ekskludert.
7. Større operasjon innen 30 dager før første dose av studiemedikamentet. Merk: Hvis en forsøksperson gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra eventuell toksisitet og/eller komplikasjoner fra intervensjonen før den første dosen av studiemedikamentet.

8. Anamnese med tidligere malignitet som kan påvirke overholdelse av protokollen eller tolkning av resultater, bortsett fra følgende:

   1. en. Kurativt behandlet basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen eller karsinom in situ i prostata når som helst før studien.
   2. b. Andre kreftformer som ikke er spesifisert ovenfor som har blitt behandlet kurativt ved kirurgi og/eller strålebehandling hvor pasienten er sykdomsfri i ≥3 år uten ytterligere behandling.
9. Signifikant kardiovaskulær sykdom som symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvikt eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter screening, eller enhver klasse 3 eller 4 hjertesykdom som definert av New York Heart Association Functional Classification at Screening. Merk: Forsøkspersoner med kontrollert, asymptomatisk atrieflimmer har lov til å melde seg på studien.
10. Anamnese med eller pågående bekreftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).
11. Fikk et hvilket som helst forsøkslegemiddel innen 30 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) før første dose av studiemedikamentet.
12. Refraktær kvalme og oppkast, manglende evne til å svelge det formulerte produktet eller malabsorpsjonssyndrom; kronisk gastrointestinal sykdom, gastriske restriksjoner eller bariatrisk kirurgi som gastrisk bypass; delvis eller fullstendig tarmobstruksjon, eller tidligere betydelig tarmreseksjon som vil utelukke tilstrekkelig absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av studiebehandling.
13. Mottok en levende virusvaksinasjon innen 28 dager etter første dose av studiemedikamentet.
14. Kjent historie med infeksjon med HIV.
15. Enhver aktiv signifikant infeksjon (f.eks. bakteriell, viral eller sopp, inkludert personer med positiv cytomegalovirus [CMV] DNA-polymerasekjedereaksjon [PCR]).

16. Serologisk status som gjenspeiler aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon.

    1. Forsøkspersoner som er hepatitt B kjerneantistoff (anti-HBc) positive og som er hepatitt B overflate antigen (HBsAg) negative, må ha et negativt PCR resultat før randomisering og må være villige til å gjennomgå DNA PCR testing under studien. De som er HbsAg-positive eller hepatitt B PCR-positive vil bli ekskludert.
    2. Forsøkspersoner som er positive for hepatitt C-antistoff, må ha et negativt PCR-resultat før randomisering. De som er hepatitt C PCR positive vil bli ekskludert.
17. Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før første dose av studiemedikamentet.
18. Anamnese med blødende diatese (f.eks. hemofili, von Willebrands sykdom).
19. Krever eller mottar antikoagulasjon med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister.
20. Krever behandling med en sterk cytokrom P450 3A (CYP3A) hemmer eller induktor. Bruk av sterke CYP3A-hemmere innen 1 uke eller sterke CYP3A-induktorer innen 3 uker etter den første dosen av studiemedikamentet er forbudt.
21. Ammende eller gravid.
22. Samtidig deltakelse i en annen terapeutisk klinisk studie.
23. Krever behandling med protonpumpehemmere (f.eks. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol).
24. Nåværende livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller dysfunksjon i organsystemet som, etter etterforskerens mening, kan kompromittere forsøkspersonens sikkerhet eller sette studien i fare.