En enarmsstudie av Acalabrutinib kombinerat med Obinutuzumab hos kinesiska patienter med tidigare obehandlad KLL

Inklusionskriterier:

1. Män och kvinnor ≥18 år.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0, 1 eller 2 utan försämring under de senaste 2 veckorna före baslinjen eller dagen för den första doseringen

3. Diagnos av CD20+ CLL som uppfyller publicerade diagnostiska kriterier (Hallek 2018):

   1. Monoklonala B-celler (antingen kappa- eller lambda-lätt kedja begränsade) som klonalt samuttrycker ≥ 1 B-cellsmarkör (CD19, CD20 eller CD23) och CD5.
   2. Prolymfocyter kan utgöra ≤ 55 % av blodlymfocyterna.
   3. Närvaro av ≥ 5 x 109 B-lymfocyter/L (5000 μL) i det perifera blodet (när som helst sedan diagnos).

4. Aktiv sjukdom som uppfyller ≥ 1 av följande iwCLL 2018-kriterier för att kräva behandling:

   1. Bevis på progressiv märgsvikt som manifesteras genom utveckling av eller försämring av anemi (hemoglobin < 10 g/dL) och/eller trombocytopeni (trombocyter < 100 000/μL).
   2. Massiv (dvs. ≥ 6 cm under den vänstra kustmarginalen), progressiv eller symptomatisk splenomegali.
   3. Massiva noder (dvs ≥ 10 cm i den längsta diametern), progressiv eller symptomatisk lymfadenopati.
   4. Progressiv lymfocytos med en ökning på > 50 % under en 2-månadersperiod eller (lymfocytfördubblingstid) LDT på < 6 månader. LDT kan erhållas genom linjär regressionsextrapolering av ALC erhållen med 2 veckors intervall under en observationsperiod på 2 till 3 månader. Hos patienter med initialt blodlymfocytantal på < 30 x 109/L (30 000/μL) kan det krävas en längre observationsperiod för att fastställa LDT. Dessutom bör andra faktorer som bidrar till lymfocytos eller lymfadenopati än KLL (t.ex. infektioner) uteslutas.
   5. Autoimmun anemi och/eller trombocytopeni som svarar dåligt på kortikosteroider.
   6. Konstitutionella symtom dokumenterade i försökspersonens diagram med stödjande objektiva åtgärder, efter behov, definierade som ≥ 1 av följande sjukdomsrelaterade symtom eller tecken:

   i Oavsiktlig viktminskning ≥ 10 % under de senaste 6 månaderna före screening.

   ii Betydande trötthet (d.v.s. ECOG-prestationsstatus 2; oförmåga att arbeta eller utföra vanliga aktiviteter).

   iii Feber högre än 100,5°F eller 38,0°C i 2 eller fler veckor före screening utan tecken på infektion.

   iv Nattliga svettningar i > 1 månad före screening utan tecken på infektion.

5. Uppfyll följande laboratorieparametrar:

   1. ANC ≥ 750 celler/μL (0,75 x 109/L), eller ≥ 500 celler/μL (0,50 x 109/L) hos försökspersoner med dokumenterad benmärgspåverkan och oberoende av tillväxtfaktorstöd 7 dagar före bedömning.
   2. Trombocytantal ≥ 50 000 celler/μL (50 x 109/L), eller ≥ 30 000 celler/μL (30 x 109/L) hos patienter med dokumenterad benmärgspåverkan och utan transfusionsstöd 7 dagar före bedömning. Patienter med transfusionsberoende trombocytopeni är uteslutna.
   3. Serum AST och ALAT ≤3 x övre normalgräns (ULN).
   4. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN, såvida det inte direkt kan hänföras till Gilberts syndrom
   5. Uppskattat kreatininclearance på ≥30 ml/min, beräknat av Cockcroft-Gault (med faktisk kroppsvikt), eller serumkreatinin ≤2×ULN, (om man, [140-ålder] x massa [kg] / [72 x kreatinin mg /dL]; multiplicera med 0,85 om hona)
6. Kvinnliga försökspersoner som är sexuellt aktiva och kan föda barn måste gå med på att använda mycket effektiva former av preventivmedel under studien och i 2 dagar efter den sista dosen av acalabrutinib, eller 18 månader efter den sista dosen av obinutuzumab, beroende på vilket som är längst.
7. Manliga försökspersoner som är sexuellt aktiva måste gå med på att använda högeffektiva former av preventivmedel med tillägg av en barriärmetod (kondom) under studien och i 90 dagar efter den sista dosen av Obinutuzumab, beroende på vilket som är senare.
8. Män måste gå med på att avstå från spermiedonation under studien och i 90 dagar efter den sista dosen av Obinutuzumab, beroende på vilket som är senare.
9. Vill och kan delta i alla nödvändiga utvärderingar och procedurer i detta studieprotokoll, inklusive att svälja kapslar och tabletter utan svårighet.
10. Förmåga att förstå syftet och riskerna med studien och ge undertecknat och daterat informerat samtycke och tillstånd att använda skyddad hälsoinformation (i enlighet med nationella och lokala regler för patientintegritet).

Exklusions kriterier:

1. Bevis på sjukdom (såsom allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar, inklusive okontrollerad hypertoni och njurtransplantation) som, enligt utredarens uppfattning, gör det oönskat för patienten att delta i studien eller som skulle äventyra efterlevnaden av protokollet.
2. All tidigare systemisk behandling för KLL (obs: Tidigare lokaliserad strålbehandling är tillåten).
3. Känt CNS-lymfom eller leukemi.
4. Känd prolymfocytisk leukemi eller historia av, eller för närvarande misstänkt, Richters syndrom.
5. Okontrollerad AIHA eller ITP definieras som sjunkande hemoglobin eller trombocytantal sekundärt till autoimmun förstörelse inom screeningsperioden eller krav på höga doser av steroider (> 20 mg dagligen prednison dagligen eller motsvarande).
6. Kortikosteroidanvändning > 20 mg inom 1 vecka före den första dosen av studieläkemedlet, förutom vad som indikeras för andra medicinska tillstånd såsom inhalationssteroid för astma, topikal steroidanvändning eller som premedicinering för administrering av studieläkemedlet eller kontrast. Till exempel exkluderas försökspersoner som behöver steroider i dagliga doser > 20 mg prednisonekvivalent systemisk exponering dagligen, eller de som får steroider för leukemikontroll eller sänkning av antalet vita blodkroppar.
7. Stor operation inom 30 dagar före första dosen av studieläkemedlet. Obs: Om en försöksperson genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från eventuell toxicitet och/eller komplikationer från interventionen före den första dosen av studieläkemedlet.

8. Historik om tidigare malignitet som kan påverka efterlevnaden av protokollet eller tolkningen av resultat, med undantag för följande:

   1. a. Kurativt behandlat basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen eller karcinom in situ i prostata när som helst före studien.
   2. b. Andra cancerformer som inte specificerats ovan som har behandlats botande med kirurgi och/eller strålbehandling där patienten är sjukdomsfri i ≥3 år utan ytterligare behandling.
9. Signifikant hjärt-kärlsjukdom såsom symtomatisk arytmi, kongestiv hjärtsvikt eller hjärtinfarkt inom 6 månader efter screening, eller någon klass 3 eller 4 hjärtsjukdom enligt definitionen av New York Heart Associations funktionella klassificering vid screening. Obs: Försökspersoner med kontrollerat, asymtomatiskt förmaksflimmer tillåts anmäla sig till studien.
10. Anamnes med eller pågående bekräftad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).
11. Fick något prövningsläkemedel inom 30 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före första dosen av studieläkemedlet.
12. Refraktärt illamående och kräkningar, oförmåga att svälja den formulerade produkten eller malabsorptionssyndrom; kronisk gastrointestinal sjukdom, gastriska restriktioner eller bariatrisk kirurgi såsom gastric bypass; partiell eller fullständig tarmobstruktion eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av studiebehandling.
13. Fick en levande virusvaccination inom 28 dagar efter första dosen av studieläkemedlet.
14. Känd historia av infektion med HIV.
15. Alla aktiva signifikanta infektioner (t.ex. bakteriell, viral eller svamp, inklusive patienter med positiv cytomegalovirus [CMV] DNA-polymeraskedjereaktion [PCR]).

16. Serologisk status som återspeglar aktiv hepatit B- eller C-infektion.

    1. Försökspersoner som är positiva till hepatit B-kärnantikropp (anti-HBc) och som är hepatit B-ytantigen (HBsAg)-negativa måste ha ett negativt PCR-resultat före randomisering och måste vara villiga att genomgå DNA-PCR-testning under studien. De som är HbsAg-positiva eller hepatit B PCR-positiva kommer att exkluderas.
    2. Försökspersoner som är positiva med hepatit C-antikroppar måste ha ett negativt PCR-resultat innan randomisering. De som är hepatit C PCR-positiva kommer att exkluderas.
17. Anamnes med stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader före första dosen av studieläkemedlet.
18. Historik av blödande diates (t.ex. hemofili, von Willebrands sjukdom).
19. Kräver eller får antikoagulering med warfarin eller motsvarande vitamin K-antagonister.
20. Kräver behandling med en stark cytokrom P450 3A (CYP3A) hämmare eller inducerare. Användning av starka CYP3A-hämmare inom 1 vecka eller starka CYP3A-inducerare inom 3 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet är förbjuden.
21. Ammar eller gravid.
22. Samtidigt deltagande i en annan terapeutisk klinisk prövning.
23. Kräver behandling med protonpumpshämmare (t.ex. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol).
24. Aktuell livshotande sjukdom, medicinskt tillstånd eller dysfunktion i organsystemet som, enligt utredarens åsikt, kan äventyra försökspersonens säkerhet eller sätta studien på spel.