Fetal-Hope 研究：SSA+ 孕妇胎心率的家庭监测 (FH)

母体针对抗原 A (Ro /SSA) 的自身抗体经胎盘传递（常见于干燥综合征 (SS) 和系统性红斑狼疮 (SLE) 等自身免疫性疾病）与先天性心脏传导阻滞 (CHB) 之间的关联已有一段时间了。

在世界范围内，大约0.5-1%的育龄妇女抗Ro/SSA抗体呈阳性，其中1-2%的妇女妊娠时会因胎儿心脏异常，特别是不同程度的房室传导阻滞(AVB)而复杂化。

暴露于抗 Ro/SSA 的胎儿中有 2-4% 会发生完全三度 AVB，但多达三分之一的病例表现出短暂的一度 AVB 体征。 与母体 Ro/SSA 自身抗体相关的胎儿不可逆完全 AVB 通常在妊娠 20 至 24 周之间发生。 这种疾病的死亡率为 17-30%，患有 AVB 的儿童一生中都会承受严重的心脏起搏发病率，并且在随后的妊娠中复发的风险很高（高出 10 倍）。

有些慢性乙型肝炎病例先有一级或二级心脏传导阻滞。 也有人建议使用类固醇治疗来预防一级或二级心脏传导阻滞进展为慢性乙型肝炎，尽管其效果存在争议。

完全性或三度 AVB 似乎是不可逆的，但有报道表明，二度 AVB 的治疗可以恢复窦性心律。 不幸的是，每周或每两周一次的胎儿超声心动图监测很少能够及时检测到 AVB，从而使治疗取得成功。

对于这种失败的一种解释可能是在一些病例报告中看到从正常节律快速转变为三度 AVB。 如此快速的转变只能通过每周胎儿超声心动图偶然发现。

该疾病的发病机制是由抗 Ro/SSA 抗体通过新生儿 Fc 受体经胎盘传递介导的，目前尚不清楚，但可能是由于这些抗体与胎儿心肌细胞结合后的炎症级联反应所致。

扩张型心肌病、瓣膜反流和心内膜弹力纤维增生症 (EFE) 等结外疾病可能与 AVB 相关。 关于基于抗体水平的风险分层的数据很少。

检查 CHB 病理生理学的主要挑战之一是阐明母体自身抗体在抗原位点（通常位于细胞内）引发病变的机制。

一种假设是，Ro/La 抗原转移到正在进行正常生理重塑的心肌细胞表面，从而允许通过循环自身抗体接触抗原并触发随后的免疫反应。 此外，体外研究表明，正常胎儿心肌细胞能够吞噬凋亡的心肌细胞；吞噬心肌细胞上形成的免疫复合物会损害健康心肌细胞的清除能力，从而阻碍对胎儿心脏正常发育至关重要的功能。 事实上，正常胎儿心脏的组织学评估显示实际上没有凋亡细胞，而死于 CHB 的胎儿心脏则显示出广泛的细胞凋亡。 反过来，凋亡细胞导致巨噬细胞浸润，巨噬细胞随后的激活导致促炎和纤维化细胞因子（例如 TNFα）的释放，从而导致组织损伤和纤维化。

另一种假设表明，Ro 抗体与心肌细胞表面的 L 型钙通道 (LTCC) 存在交叉反应，从而破坏钙稳态并产生传导异常。 LTCC 对于窦房结和房室结动作电位的产生至关重要，这两个部位都容易出现新生儿狼疮引起的病变。

另一项研究表明，当幼犬被动免疫 Ro/La 抗体时，会出现窦性心动过缓和心脏传导阻滞。 此外，LTCC 的过度表达可以防止暴露于 Ro/La 抗体后的心脏传导阻滞，表明这些抗体会对 LTCC 功能产生负面影响。

携带 Ro/La 抗体的母亲自身免疫性 CHB 外显率较低可能表明胎儿存在保护因素。 β2-GPI 已被证明能够以剂量依赖性方式与凋亡的胎儿心肌细胞结合，并防止母体 IgG Ro60 对凋亡心肌细胞的调理作用。 此外，受自身免疫性 CHB 影响的婴儿的脐带血中 β2-GPI 的水平显着低于未受影响的婴儿，这表明 β2-GPI 可能对暴露于 Ro 抗体的妊娠中的胎儿具有保护作用。

此外，与选择性终止的胎儿心脏相比，死于自身免疫性 CHB 的胎儿的心脏显示出过度的细胞凋亡。 细胞凋亡伴随着细胞外基质中TGF-β免疫反应性的增加和巨噬细胞浸润。 转分化肌成纤维细胞的 SMAc 染色增加和心脏成纤维细胞中胶原表达增加已被证明是 TGF-β 激活的结果。

心内膜弹力纤维增生症 (EFE) 值得特别提及，它是一种在 7% 的自身免疫性 CHB 儿童中发现的心肌纤维化形式，尽管尚未证明这两种情况之间存在明确的关联。 EFE 可导致终末期心力衰竭并随后死亡：之前的一项研究表明，患有 EFE 的儿童死亡率为 51%，而并发心肌病的儿童死亡率高达 100%。 EFE 可以在超声心动图上检测到，即胎儿心脏心内膜表面不规则回声区域。

瓣膜病是自身免疫性 CHB 的另一种罕见但严重的并发症，1.6% 的病例出现张肌器官功能障碍。 超声心动图研究显示，在 19-22 周期间检测到乳头肌回声不规则，涉及三尖瓣和二尖瓣。 瓣膜反流可在产前和产后发生，从妊娠 34 周到出生后 26 周。 所有的孩子都需要紧急瓣膜手术。

扩张型心肌病 (DCM) 是自身免疫性 CHB 儿童中发现的另一种重要但罕见的心脏并发症，与高死亡率相关。 在扩张型心肌病中，左心室扩大并变弱，导致心脏泵血能力下降。 DCM 可以与 CHB 一起在子宫内诊断出来，但也可以在出生后表现为产后 DCM。 DCM 的危险因素仍不清楚。 已证实有两种不同类型的 DCM：新生儿 DCM 和迟发性 DCM。 水肿、EFE 和心包积液均与新生儿 DCM 相关；与迟发性 DCM 相关的因素包括非欧洲血统、起搏器植入和瓣膜反流。 值得注意的是，使用氟化类固醇对迟发性 DCM 没有保护作用，并且与新生儿 DCM 相关的危险因素均不能预测迟发性 DCM。

如前所述，房室传导阻滞从“不完全”传导阻滞（一级 - AVB I）进展到“完全”传导阻滞（三级 - AVB III），理论上可以通过 AV 间期延长（从正常 +3 SD 或 >150ms）来检测这种进展；在早期阶段，通过患者直接在家中进行的胎儿心脏多普勒检查来检测胎儿心律的变化，可以及早发现问题，让患者快速前往参考妇产科中心，在那里患者将进行胎儿超声检查，可能确认房室传导阻滞，并进行早期诊断，并快速获得国际推荐的治疗。 使用地塞米松和其他疗法治疗 I 级或 II 级 AVB 可以防止进展为 III 级 AVB。

从不完全 AV 阻滞到 III 级 AVB 的转变已被证明在不到 24 小时内发生，因此这似乎也是有效治疗的机会之窗；这表明不完全 AVB 只能偶尔通过每周超声心动图检测到。 相反，母亲频繁（每天两次）在家监测胎儿心律 (FHR) 可以检测二级 AVB，从而确定治疗成功的治疗窗口。

最后，评估机械 AV 间期的超声心动图似乎高估了电 PR 间期，有可能检测到从正常心律到相当于 AVB I 的超声心动图的转变，这不是病理性的，在某些情况下是短暂的。

增加患慢性乙型肝炎风险的一些因素包括以前怀孕时有慢性乙型肝炎阳性家族史和高水平的抗体。 对于既往妊娠有慢性乙型肝炎家族史的女性，该风险增加至 15%-20%。 另一个高危人群是抗体水平高的患者。 在最近一项按抗 Ro/SSA 水平分层的妊娠风险研究中，在抗体水平低于 50 U/mL 的妊娠中没有发现传导异常的病例。 相反，水平高于 50 U/mL 的胎儿中有 8/127 (6%) 出现传导异常，3% 患有 CHB。

多项研究表明，母体 Ro/SSA 抗体与所有母体 IgG 一样，从妊娠中期早期开始穿过胎盘。 第 17 周至第 22 周期间，婴儿的 IgG 水平<母体 IgG 水平的 10%，且水平在第 25 周至第 40 周期间显着增加。 由于妊娠第 36 周后脐带血水平大幅增加，早产儿的总 IgG 水平较低。

IgG1 似乎优先于 IgG2、IgG3 和 IgG4 通过 FcRn 转运，足月分娩时婴儿 IgG1 水平几乎是母体水平的两倍。 发育中的胎儿 AVB 暴露于母体 Ro/SSA 抗体会导致局部炎症，并最终导致胎儿 AV 结永久性疤痕。

一旦受损，房室结就无法将心律从心房传递到心室，心室率依靠缓慢逸搏机制提供心输出量。 在过去的二十年里，医生们一直在努力尽早发现慢性乙型肝炎并阻止其进展。 特别是，一些小组尝试使用胎儿超声心动图监测可能先于 CHB 的胎儿心脏变化。

一旦确定，这些变化有时会用地塞米松（一种穿过胎盘的皮质类固醇）进行治疗。 然而，这些筛查和治疗工作的结果好坏参半。 由于该疾病的罕见性，大规模研究受到限制。 最近的数据表明，怀孕期间服用羟氯喹 (HCQ) 的患者其后代的 CHB 发病率可能较低，这表明该药物可以预防 CHB。

由于尚未进行大规模随机试验，临床数据有限，也没有官方指南。 因此，临床医生只有一些想法，但证据有限，无法明确支持预防、预测或治疗慢性乙型肝炎的方法。

在 Clowse 等人最近的一份共识文件中，对于在专门中心随访的抗 Ro/SSA 阳性孕妇，49 名专家中的 80% 建议通过连续胎儿超声心动图进行筛查，大多数受访者 (59%) 建议在第 16 周开始超声心动图并在第 28 周停止筛查，尽管对于哪周停止筛查尚未达成一致。 对于没有新生儿狼疮病史的女性，受访者建议每隔一周（44%）或每周（28%）进行一次胎儿超声心动图检查。 对于以前生过新生儿狼疮的婴儿的女性，80% 建议每周进行一次胎儿超声心动图检查。 为了预防慢性乙型肝炎，67% 的受访者建议使用 HCQ，并且大多数人会在怀孕前开始使用 HCQ（62%）。 受访者被要求提供治疗妊娠 20 周、抗 Ro 和抗 La 阳性 SLE 女性患者不同程度 CHB 的用药指南。 对于一级，受访者建议开始使用地塞米松 (53%) 或 HCQ (43%)。 对于第二度，受访者建议开始使用地塞米松（88%）。 对于三度病情，受访者建议开始使用地塞米松 (55%) 或 IVIg (33%)，但 27% 的受访者不会开始任何治疗。

尽管缺乏官方指南，但事实上，许多专注于妊娠和风湿性疾病的医生在慢性乙型肝炎的筛查、预防和治疗方面已经开发出类似的模型，以至于在住所用胎心多普勒监测胎儿心率，在死亡时进行二项或三项，代表了“良好临床实践”的综合方法。

心脏表现并不是随机发生的，而是在一个相当明确的时期（18 至 26 周）内发生，使临床医生能够更密切地关注监测期。

研究中的假设 从正常窦性心律进展到完全性心脏传导阻滞可能会很快，发生在一周或更短的时间内。 在检测到完全阻塞几天后使用高剂量类固醇或高剂量丙种球蛋白治疗产生了有争议的结果。 然而，在清晨，免疫抑制治疗可能存在一个机会窗口，可以逆转一些最初的损伤。

心脏传导阻滞的检测通常通过体表心电图进行，但当胎儿在子宫腔内时，该方法不适用。 正常胎心率为 100-130 bpm。 在存在高级传导阻滞的情况下，并非所有心房收缩都会传递到心室，记录的频率（即心室频率）会下降很多，达到 70-80 bpm 甚至更低的值；考虑到只有部分心房收缩传递到心室，如此低的频率（对于胎儿）通常对应于早搏的出现或任何不规则心跳的情况。 心率监测仪可突出显示心动过缓和/或心跳不规则，可以提供有价值的指示，提示心脏传导阻滞的早期出现。 然而，根据心率监测器突出显示的怀疑，几小时内进行的胎儿超声心动图可以精确检测到这种阻塞。 我们的假设是，在如此早期的阶段，有一个机会窗口可以迅速使用可用的疗法。

因此，心率监测器会引起怀疑，随后的完整胎儿超声检查将确认或否定诊断。

如果胎心节律监测能够发现一种医学上可逆的疾病，如果不治疗，将发展为终生心脏起搏，并伴有许多相关的合并症，那么在抗 Ro/SSA 阳性孕妇中应用这样的方案可能会成为标准做法，就像其他国家已经发生的那样。

同样，有必要对所有孕妇进行普遍的产前筛查，以确定是否存在抗 Ro/SSA 抗体。

此前，Cuneo 等人。证明了使用家用多普勒设备监测胎儿心率的可行性。 在该项目中，抗 Ro/SSA 阳性孕妇每天在家中监测两次胎心率和心律，如果胎心节律不规则，则进行胎儿超声心动图检查。 首次经验随后扩展到 273 例抗 Ro/SSA 阳性妊娠，均通过超声心动图和家庭胎心率监测进行监测，取得了令人鼓舞的结果。

根据最近的一项调查，该小组得出的结论是，I 级 BAV 的诊断阈值取决于胎龄。

此外，布鲁卡托等人。此前发表了一份病例报告，涉及一名患有 SLE 且抗 Ro/SSA 抗体血清学呈阳性的 31 岁女性，她在家中使用多普勒设备监测胎儿心率。 怀孕第26周，在监测过程中，妈妈发现心律失常。 几个小时内进行了胎儿超声心动图检查，未发现心律异常，患者继续进行家庭监测。

研究目的本研究的目的是通过在指导使用该装置后在家中每八小时监测一次胎儿心率，评估携带抗 SSA 自身抗体的孕妇中不同程度的胎儿 BAV 的发生率。 如果这种监测检测到心动过缓或胎儿心跳不规则，随后将迅速进行完整的胎儿超声检查，以确认是否在家中进行的监测所引起的怀疑。 因此，本研究将评估自身抗体阳性患者中这种胎儿节律病理的发生率，然后这些患者将有可能接受国际上推荐的针对这种胎儿病理的治疗。

除了估计具有抗 Ro/SSA 抗体的孕妇胎儿中 BAV 病例的发病率外，通过这项研究，研究人员将能够评估早期治疗是否可以改善最终结果。