Føtal-håb-undersøgelse: Hjemmeovervågning af føtal hjertefrekvens hos SSA+ gravide kvinder (FH)

Forbindelsen mellem den transplacentale passage af maternelle autoantistoffer mod antigen A (Ro/SSA), almindelig ved autoimmune sygdomme som Sjögrens syndrom (SS) og systemisk lupus erythematosus (SLE), og medfødt hjerteblok (CHB) er blevet etableret i nogen tid.

På verdensplan er cirka 0,5-1% af kvinder i den fødedygtige alder positive for anti-Ro/SSA-antistoffer, og hos 1-2% af disse kvinder vil graviditeten være kompliceret af hjerteabnormaliteter hos fosteret, især atrioventrikulære blokeringer (AVB) af forskellige grader.

Komplet tredjegrads AVB forekommer hos 2-4 % af fostre, der udsættes for anti-Ro/SSA, men op til en tredjedel af tilfældene viser forbigående tegn på førstegrads AVB. Føtalt irreversibelt komplet AVB relateret til maternelle Ro/SSA-autoantistoffer udvikler sig typisk mellem uge 20 og 24 af graviditeten. Denne tilstand har en dødelighed på 17-30 %, er belastet af kraftig hjertestimuleringssygelighed gennem hele livet af børn født med AVB og en høj (10 gange større) risiko for tilbagefald i efterfølgende graviditeter.

Nogle tilfælde med CHB er forudgået af første eller anden grads hjerteblok. Behandling med steroider er også blevet foreslået for at forhindre progression af første eller anden grads hjerteblok til CHB, selvom effekten er kontroversiel.

Fuldstændig eller tredjegrads AVB ser ud til at være irreversibel, men anekdotiske rapporter tyder på, at behandling af andengrads AVB kan genoprette sinusrytmen. Desværre har ugentlig eller anden uge føtal ekkokardiografisk overvågning kun sjældent opdaget AVB i tide til, at behandlingen er vellykket.

En forklaring på denne fejl kan være den hurtige overgang (<24 timer) fra normal rytme til tredjegrads AVB, der ses i nogle case-rapporter. En sådan hurtig overgang kunne kun identificeres tilfældigt ved ugentlige føtale ekkokardiogrammer.

Sygdommens patogenes, medieret af den transplacentale passage af anti-Ro/SSA-antistoffer gennem den neonatale Fc-receptor, er ikke godt forstået, men skyldes sandsynligvis den inflammatoriske kaskade efter bindingen af ​​disse antistoffer til føtale hjertemyocytter.

Ekstranodale sygdomme såsom dilateret kardiomyopati, valvulær regurgitation og endokardiefibroelastose (EFE) kan være forbundet med AVB. Der er få data tilgængelige om risikostratificering baseret på antistofniveauer.

En af de store udfordringer ved at undersøge patofysiologien af ​​CHB er at belyse den mekanisme, hvorved maternelle autoantistoffer initierer læsioner på antigensteder, som normalt er intracellulære.

En hypotese er, at Ro/La-antigener overføres til overfladen af ​​kardiomyocytter, der gennemgår normal fysiologisk remodellering, hvilket giver adgang til antigenerne ved at cirkulere autoantistoffer og udløse efterfølgende immunresponser. Endvidere har in vitro undersøgelser vist, at normale føtale cardiocytter er i stand til at opsluge apoptotiske cardiocytter; dannelsen af ​​immunkomplekser på fagocytiske kardiocytter kan svække deres clearance af raske kardiocytter, hvilket hæmmer en funktion, der er afgørende for den normale udvikling af fosterhjertet. Faktisk viser histologisk evaluering af normale føtale hjerter praktisk talt ingen apoptotiske celler, mens hjerterne fra fostre, der dør med CHB, viser omfattende apoptose. Til gengæld fører apoptotiske celler til infiltration af makrofager, hvis efterfølgende aktivering forårsager frigivelse af pro-inflammatoriske og fibrotiske cytokiner såsom TNFa og dermed vævsskade og fibrose.

En anden hypotese tyder på, at der er krydsreaktivitet af Ro-antistoffer med L-type calciumkanaler (LTCC'er) på overfladen af ​​kardiomyocytter, hvilket forstyrrer calciumhomeostase og producerer ledningsabnormiteter. LTCC er kritisk for generering af aktionspotentiale i de sinoatriale og atrioventrikulære noder, begge tilbøjelige til læsioner som følge af neonatal lupus.

En anden undersøgelse viste, at unger udvikler sinusbradykardi og hjerteblokering, når de er passivt immuniserede mod Ro/La-antistoffer. Ydermere kunne overekspression af LTCC forhindre hjerteblokering ved eksponering for Ro/La-antistoffer, hvilket tyder på, at disse antistoffer påvirker LTCC-funktionen negativt.

Lav penetrering af autoimmun CHB hos mødre med Ro/La-antistoffer kan indikere beskyttende faktorer hos fosteret. β2-GPI har vist sig at binde til apoptotiske føtale kardiomyocytter på en dosisafhængig måde og forhindre opsonisering af apoptotiske kardiomyocytter af maternal IgG Ro60. Ydermere viste navlestrengsblod fra autoimmune CHB-ramte spædbørn signifikant lavere niveauer af β2-GPI end upåvirkede spædbørn, hvilket tyder på, at β2-GPI kan være beskyttende for et foster i en graviditet udsat for Ro-antistoffer.

Endvidere viste hjerter fra fostre, der døde af autoimmun CHB, overdreven apoptose sammenlignet med elektivt afsluttede fosterhjerter. Apoptose blev ledsaget af øget TGF-β-immunreaktivitet i den ekstracellulære matrix og makrofaginfiltration. Øget SMAc-farvning af transdifferentierende myofibroblaster og øget kollagenekspression i hjertefibroblaster har vist sig at være konsekvenser af TGF-β-aktivering.

Endokardiefibroelastose (EFE) fortjener særlig omtale som en form for myokardiefibrose fundet hos 7% af børn med autoimmun CHB, selvom en klar sammenhæng mellem de to tilstande ikke er blevet påvist. EFE kan føre til hjertesvigt i slutstadiet og efterfølgende død: en tidligere undersøgelse viste, at børn med EFE havde en dødelighed på 51 %, og hos dem med samtidig kardiomyopati steg denne rate så højt som 100 %. EFE kan påvises på ekkokardiogrammer som områder med uregelmæssig ekkogenicitet på fosterhjertets endokardieoverflader.

Valvulær sygdom er en anden sjælden, men alvorlig komplikation af autoimmun CHB, hvor tensorapparatdysfunktion forekommer i 1,6 % af tilfældene. Ekkokardiografiske undersøgelser viser uregelmæssig papillær muskelekkogenicitet, detekteret mellem 19-22 uger, involverer tricuspidal- og mitralklapperne. Valvulær regurgitation kan udvikle sig både prænatalt og postnatalt, fra 34 ugers graviditet til 26 uger efter fødslen. Alle børn havde brug for akut ventiloperation.

Dilateret kardiomyopati (DCM) er den anden signifikante, omend sjældne, hjertekomplikation fundet hos børn med autoimmun CHB, forbundet med en høj dødelighed. I DCM er venstre ventrikel forstørret og svækket, hvilket resulterer i en nedsat evne for hjertet til at pumpe blod. DCM kan diagnosticeres in utero sammen med CHB, men kan også vise sig efter fødslen som postnatal DCM. Risikofaktorer for DCM er stadig uklare. To forskellige typer af DCM er blevet påvist: neonatal DCM og sent-debut DCM. Hydrops, EFE og perikardiel effusion var alle forbundet med neonatal DCM; faktorer forbundet med sent opstået DCM var ikke-europæiske herkomst, pacemakerimplantation og ventilopstød. Navnlig havde brugen af ​​fluorerede steroider ingen beskyttende effekt mod sent-debut DCM, og ingen af ​​risikofaktorerne forbundet med neonatal DCM var prædiktive for sent-debut DCM.

Som tidligere demonstreret, udvikler AV-blok sig fra "ufuldstændig" blok (første grad - AVB I) til "fuldstændig" blok (tredje grad - AVB III), og denne progression kunne teoretisk detekteres ved en forlængelse af AV-intervallet (fra normal ved +3 SD eller ved >150ms); i de tidlige stadier kunne påvisning af ændringer i fosterets hjerterytme, gennem en føtal hjerte-doppler udført hjemme direkte af patienten, muliggøre en tidlig identifikation af problemet, hurtig adgang for patienten til referencecentret for Gynækologi og Obstetrik, hvor patienten vil udføre føtal ultralyd med mulig bekræftelse af AV-blokadgang og tidlig diagnosticering med hurtig international diagnosticering. Behandling af grad I eller II AVB med dexamethason og andre terapier kan forhindre progression til grad III AVB.

Overgang fra ufuldstændig AV-blok til grad III AVB har vist sig at ske på mindre end 24 timer, hvilket derfor også ser ud til at være mulighedsvinduet for effektiv behandling; dette tyder på, at ufuldstændig AVB kun lejlighedsvis kan påvises ved ugentlig ekkokardiografi. Omvendt kan hyppig (to gange dagligt) hjemmemonitorering af føtal hjerterytme (FHR) af mødre detektere andengrads AVB og dermed identificere det terapeutiske vindue for behandlingssucces.

Endelig synes ekkokardiogrammet, der vurderer det mekaniske AV-interval, at overvurdere det elektriske PR-interval, med mulighed for at detektere overgangen fra normal rytme til den ekkokardiografiske ækvivalent af AVB I, som ikke er patologisk og er forbigående i nogle tilfælde.

Nogle af de faktorer, der øger risikoen for at udvikle CHB, omfatter en positiv familiehistorie med CHB i tidligere graviditeter og høje niveauer af antistoffer. Risikoen stiger til 15%-20% for dem med en positiv familiehistorie i en tidligere graviditet med CHB. En anden højrisikogruppe er patienter med høje niveauer af antistoffer. I en nylig undersøgelse af graviditetsrisiko, stratificeret efter anti-Ro/SSA-niveauer, blev der ikke fundet tilfælde af ledningsabnormiteter i graviditeter med et antistofniveau under 50 U/mL. Omvendt udviklede 8/127 (6%) af fostre med niveauer over 50 U/mL ledningsabnormiteter, og 3% havde CHB.

Adskillige undersøgelser viser, at moder-Ro/SSA-antistoffer, ligesom alle moder-IgG, krydser moderkagen med start i det tidlige andet trimester. Mellem uge 17 og 22 har spædbarnet <10 % af moderens IgG-niveau, hvor niveauerne stiger markant mellem uge 25 og 40. På grund af en stor stigning i navlestrengsblodniveauer, der opstår efter 36. graviditetsuge, har for tidligt fødte børn lavere totale IgG-niveauer.

IgG1 ser ud til fortrinsvis at blive transporteret frem for IgG2, IgG3 og IgG4 af FcRn, med spædbørns IgG1-niveauer ved terminsfødsel næsten dobbelte moderniveauer. Eksponering af det udviklende føtale AVB for moderlige Ro/SSA-antistoffer fører til lokal betændelse og i sidste ende permanent ardannelse i den føtale AV-knude.

Når først AV-knuden er beskadiget, er den ikke i stand til at transmittere hjerterytmen fra atriet til ventriklen, og ventrikelfrekvensen er afhængig af en langsom escape-mekanisme til at give hjerteoutput. I løbet af de sidste to årtier har læger gjort en indsats for at identificere CHB tidligt og stoppe dets progression. Især har nogle grupper forsøgt at overvåge ændringer i fosterhjertet, der kan gå forud for CHB ved hjælp af fosterekkokardiogrammet.

Når først de er identificeret, er disse ændringer nogle gange blevet behandlet med dexamethason, et kortikosteroid, der krydser placenta. Imidlertid har resultaterne af disse screenings- og behandlingsindsatser været blandede. Storstilede undersøgelser er begrænset af sygdommens sjældenhed. Nyere data indikerer, at patienter, der tager hydroxychloroquin (HCQ) under graviditeten, kan have lavere mængder af CHB i deres afkom, hvilket tyder på, at dette lægemiddel kan forhindre CHB.

Fordi der ikke er udført store randomiserede forsøg, er der begrænsede kliniske data og ingen officielle retningslinjer. Derfor står klinikere tilbage med nogle ideer, men begrænset evidens til klart at understøtte tilgange til at forebygge, forudsige eller behandle CHB.

I et nyligt konsensusdokument af Clowse et al., for anti-Ro/SSA-positive gravide, der blev fulgt op i dedikerede centre, anbefalede 80 % af 49 eksperter screening ved seriel føtalt ekkokardiogram, hvor størstedelen af ​​respondenterne (59 %) foreslog at starte med ekkokardiogrammer i uge 16 og stoppe screening i uge 28, selvom der ikke var en aftale om screening i uge 28. For kvinder uden historie med neonatal lupus anbefaler respondenterne et føtalt ekkokardiogram hver anden uge (44 %) eller ugentligt (28 %). For kvinder med en tidligere baby med neonatal lupus anbefaler 80 % et ugentlig fosterekkokardiogram. For at forhindre CHB blev HCQ anbefalet af 67 % af de adspurgte, og de fleste ville starte før graviditeten (62 %). Respondenterne blev bedt om retningslinjer for medicin til behandling af varierende grader af CHB hos en 20-ugers gravid, anti-Ro og anti-La positiv SLE kvindelig patient. For første grad anbefalede respondenterne at starte med dexamethason (53 %) eller HCQ (43 %). For anden grad anbefalede respondenterne at starte med dexamethason (88%). For tredje grad anbefalede respondenterne at starte med dexamethason (55 %) eller IVIg (33 %), selvom 27 % ikke ville starte nogen behandling.

På trods af fraværet af officielle retningslinjer har mange læger med fokus på graviditet og gigtsygdomme udviklet lignende modeller inden for screening, forebyggelse og behandling af CHB, så meget at monitorering af fosterets hjertefrekvens med fosterhjerte-doppler på domicil, der skal udføres bis eller tris in die, repræsenterer en konsolideret klinisk praksis for "g".

Hjertemanifestationer forekommer ikke tilfældigt, men forekommer snarere over en ret veldefineret periode, mellem 18 og 26 uger, hvilket gør det muligt for klinikere at fokusere tættere på overvågningsperioden.

Hypotese under undersøgelse Progression fra normal sinusrytme til fuldstændig hjerteblokering kan være hurtig og forekomme på en uge eller mindre. Højdosis steroid- eller højdosis gammaglobulin-terapi brugt få dage efter påvisning af fuldstændig blokering har givet kontroversielle resultater. Det er dog muligt, at der i de tidlige timer er et vindue af muligheder, hvor immunsuppressiv terapi kan vende nogle meget indledende skader.

Påvisning af hjerteblokering udføres normalt med et overflade-EKG, men mens fosteret er i livmoderhulen er denne metode ikke anvendelig. Den normale føtale hjertefrekvens er 100-130 slag/min. I nærvær af fremskredne ledningsblokke overføres ikke alle atrielle kontraktioner til ventriklerne, og den registrerede frekvens (som er den ventrikulære) falder meget og når 70-80 bpm eller endnu lavere værdier; sådanne lave frekvenser (for fosteret) svarer ofte til forekomsten af ​​ekstrasystoler eller i alle tilfælde af uregelmæssige hjerteslag, givet at kun nogle atrielle kontraktioner overføres til ventriklerne. En hjertefrekvensmonitor, der fremhæver bradykardi og/eller uregelmæssigheder i hjerteslag, kan give værdifulde indikationer, der tyder på, at der opstår en hjerteblok meget tidligt. Denne blokering vil dog så præcist blive opdaget ved et fosterekkokardiogram udført inden for få timer på baggrund af den mistanke, der er fremhævet med pulsmåleren. Hypotesen er, at der i så tidligt et stadie er et vindue af muligheder for omgående at bruge de tilgængelige terapier.

Pulsmåleren rejser derfor mistanken, og den efterfølgende komplette føtale ultralyd vil bekræfte eller ej diagnosen.

Hvis det kunne påvises, at overvågning af fosterets hjerterytme påviser en medicinsk reversibel sygdom, der, hvis den ikke behandles, ville udvikle sig til livslang hjertestimulering med dens mange associerede følgesygdomme, kunne anvendelse af en sådan protokol hos gravide kvinder med anti-Ro/SSA-positiv blive standardpraksis, som det allerede sker i andre lande.

På samme måde vil universel prænatal screening af alle gravide kvinder for tilstedeværelsen af ​​anti-Ro/SSA-antistoffer være berettiget.

Tidligere har Cuneo et al. demonstreret muligheden for at overvåge fosterets hjertefrekvens med en Doppler-enhed til hjemmebrug. I dette projekt overvågede anti-Ro/SSA-positive gravide fosterets hjertefrekvens og rytme to gange dagligt i hjemmet og gennemgik et fosterekkokardiogram, hvis fosterets hjerterytme var uregelmæssig. Den første oplevelse blev efterfølgende udvidet til 273 anti-Ro/SSA-positive graviditeter, begge overvåget af både ekkokardiografi og hjemmeføtal pulsmåling, med opmuntrende resultater.

Fra en nyere undersøgelse konkluderede samme gruppe, at den diagnostiske tærskel for grad I BAV afhænger af svangerskabsalderen.

Også Brucato et al. tidligere udgivet en case-rapport om en 31-årig kvinde med SLE og positiv serologi for anti-Ro/SSA-antistoffer, som har gennemgået hjemmemonitorering af fosterets hjertefrekvens med et Doppler-apparat. I den 26. graviditetsuge, under overvågningen, fandt moderen en arytmi. Der blev inden for få timer udført et fosterekkokardiogram, som ikke dokumenterede rytmeafvigelser, hvortil patienten fortsatte med hjemmemonitorering.

Formålet med undersøgelsen Formålet med nærværende undersøgelse er at evaluere forekomsten af ​​føtalt BAV i forskellige grader hos gravide patienter, der bærer anti-SSA autoantistoffer, ved at monitorere fosterets hjertefrekvens udført hver ottende time i hjemmet efter instruktion i brugen af ​​apparatet. Hvis denne monitorering opdager bradykardi eller uregelmæssigheder i føtale hjerteslag, vil der efterfølgende hurtigt blive foretaget en komplet føtal ultralydsundersøgelse for at bekræfte eller ej mistanken ved monitoreringen udført i hjemmet. Denne undersøgelse vil derfor evaluere forekomsten af ​​denne patologi af fosterets rytme hos patienter med en sådan autoantistofpositivitet, og de samme patienter vil derefter have mulighed for at få adgang til de behandlinger for denne fosterpatologi, der anbefales på internationalt niveau.

Ud over den estimerede forekomst af tilfælde af BAV hos fostre hos gravide kvinder med anti Ro/SSA-antistoffer, vil efterforskere gennem denne undersøgelse være i stand til at vurdere, om en meget tidlig behandling kan forbedre det endelige resultat.