Fetal-Hope 研究: SSA+ 妊婦の胎児心拍数の自宅モニタリング (FH)

シェーグレン症候群 (SS) や全身性エリテマトーデス (SLE) などの自己免疫疾患に一般的な、抗原 A に対する母親の自己抗体 (Ro /SSA) の胎盤を経た通過と、先天性心ブロック (CHB) との関連性は、しばらくの間確立されてきました。

世界中で、生殖年齢の女性の約 0.5 ～ 1% が抗 Ro/SSA 抗体陽性であり、これらの女性の 1 ～ 2% では、胎児の心臓異常、特にさまざまな程度の房室ブロック (AVB) によって妊娠が複雑になります。

完全な第 3 度 AVB は、抗 Ro/SSA に曝露された胎児の 2 ～ 4% で発生しますが、最大 3 分の 1 の症例で第 1 度 AVB の一過性の兆候が見られます。 母親の Ro/SSA 自己抗体に関連する胎児の不可逆的な完全な AVB は、通常、妊娠 20 週から 24 週の間に発症します。 この病気の死亡率は 17 ～ 30% で、AVB を持って生まれた子供の生涯を通じて重篤な心臓ペーシングの罹患率があり、その後の妊娠での再発リスクが高い (10 倍高い) という負担がかかります。

CHB の一部の症例では、第 1 度または第 2 度の心臓ブロックが先行します。 ステロイドによる治療も、第 1 度または第 2 度の心ブロックから CHB への進行を防ぐことが示唆されていますが、その効果については議論の余地があります。

完全または第 3 度 AVB は不可逆的であると思われますが、逸話的な報告では、第 2 度 AVB の治療により洞調律が回復できることが示唆されています。 残念なことに、毎週または隔週の胎児心エコー検査による監視では、治療が成功するまでに AVB が検出されることはほとんどありません。

この失敗の説明の 1 つは、一部の症例報告で見られる、正常なリズムから第 3 度 AVB への急速な移行 (24 時間未満) である可能性があります。 このような急速な移行は、毎週の胎児心エコー検査によって偶然にのみ確認できました。

新生児 Fc 受容体を通る抗 Ro/SSA 抗体の胎盤通過によって媒介されるこの疾患の病因はよくわかっていませんが、おそらくこれらの抗体が胎児心筋細胞に結合した後の炎症カスケードによるものと考えられます。

拡張型心筋症、弁逆流、心内膜線維弾性症 (EFE) などの節外疾患は AVB と関連している可能性があります。 抗体レベルに基づくリスク層別化に関して入手可能なデータはほとんどありません。

CHBの病態生理学を調べる際の主要な課題の1つは、母体の自己抗体が通常は細胞内にある抗原部位で病変を引き起こすメカニズムを解明することである。

1つの仮説は、Ro/La抗原が正常な生理学的リモデリングを行っている心筋細胞の表面に移行し、循環する自己抗体によって抗原へのアクセスを可能にし、その後の免疫応答を引き起こすというものです。 さらに、インビトロ研究では、正常な胎児心細胞がアポトーシスを起こした心細胞を飲み込むことができることが実証されています。貪食心細胞上で免疫複合体が形成されると、健康な心細胞による免疫複合体の除去が損なわれ、胎児の心臓の正常な発達に重要な機能が妨げられる可能性があります。 実際、正常な胎児の心臓の組織学的評価では、実質的にアポトーシス細胞は示されないのに対し、CHB で死亡した胎児の心臓は広範なアポトーシスを示します。 次に、アポトーシス細胞はマクロファージによる浸潤を引き起こし、その後のマクロファージの活性化により、TNFαなどの炎症誘発性および線維化サイトカインの放出が引き起こされ、組織の損傷と線維化が引き起こされます。

別の仮説は、心筋細胞表面の L 型カルシウム チャネル (LTCC) と Ro 抗体の交差反応性があり、それがカルシウムの恒常性を破壊し、伝導異常を引き起こすことを示唆しています。 LTCC は、洞房結節および房室結節における活動電位の生成に重要であり、どちらも新生児狼瘡に起因する病変が発生しやすいものです。

別の研究では、Ro/La 抗体に受動的免疫を与えられた子犬が洞性徐脈と心臓ブロックを発症することが実証されました。 さらに、LTCC の過剰発現は Ro/La 抗体への曝露による心臓ブロックを防ぐ可能性があり、これらの抗体が LTCC 機能に悪影響を与えることを示唆しています。

Ro/La 抗体を持つ母親における自己免疫性 CHB の浸透度が低いことは、胎児の防御因子を示している可能性があります。 β2-GPI は、アポトーシスを起こした胎児心筋細胞に用量依存的に結合し、母体 IgG Ro60 によるアポトーシスを起こした心筋細胞のオプソニン化を防ぐことが示されています。 さらに、自己免疫性CHBに罹患した乳児の臍帯血は、罹患していない乳児よりも有意に低いレベルのβ2-GPIを示し、β2-GPIがRo抗体に曝露された妊娠中の胎児を保護する可能性があることを示唆している 。

さらに、自己免疫性 CHB で死亡した胎児の心臓は、選択的に終了した胎児の心臓と比較して、過剰なアポトーシスを示しました。 アポトーシスには、細胞外マトリックスおよびマクロファージ浸潤における TGF-β 免疫反応性の増加が伴いました。 分化転換中の筋線維芽細胞の SMAc 染色の増加と心臓線維芽細胞におけるコラーゲン発現の増加は、TGF-β 活性化の結果であることが示されています。

心内膜線維弾性症 (EFE) は、自己免疫性 CHB の小児の 7% に見られる心筋線維症の一種として特に注目に値しますが、この 2 つの症状の間の明確な関連性は証明されていません。 EFEは末期心不全とその後の死亡につながる可能性があります。以前の研究では、EFEの小児の死亡率は51%であり、心筋症を併発している小児では死亡率が100%にまで上昇することが示されました。 EFE は、胎児の心臓の心内膜表面上の不規則なエコー源性の領域として心エコー図で検出できます。

弁膜症も自己免疫性 CHB のまれではあるが重篤な合併症であり、張筋装置の機能不全が症例の 1.6% で発生します。 心エコー検査では、三尖弁と僧帽弁に関わる不規則な乳頭筋エコー源性が 19 ～ 22 週の間に検出されることが示されています。 弁膜逆流は、妊娠 34 週から生後 26 週までの産前と産後の両方で発症する可能性があります。 すべての子供たちは緊急の弁手術を必要としていました。

拡張型心筋症（DCM）は、まれではあるものの、自己免疫性 CHB の小児に見られるもう 1 つの重大な心臓合併症であり、高い死亡率と関連しています。 DCMでは、左心室が拡大して弱くなり、その結果、心臓が血液を送り出す能力が低下します。 DCM は子宮内で CHB とともに診断されることもありますが、出生後に出生後 DCM として発現することもあります。 DCM のリスク要因は依然として不明です。 新生児 DCM と遅発性 DCM という 2 つの異なるタイプの DCM が実証されています。 水腫、EFE、および心嚢液貯留はすべて新生児の DCM と関連していました。遅発性 DCM に関連する要因は、非ヨーロッパ人の祖先、ペースメーカーの植え込み、弁逆流でした。 特に、フッ素化ステロイドの使用には遅発性 DCM に対する保護効果はなく、新生児 DCM に関連する危険因子はいずれも遅発性 DCM を予測するものではありませんでした。

以前に実証されたように、AV ブロックは「不完全」ブロック (第 1 度 - AVB I) から「完全」ブロック (第 3 度 - AVB III) に進行し、この進行は理論的には AV 間隔の延長 (+3 SD または >150ms で正常から) によって検出できます。初期段階では、患者が自宅で直接行う胎児心臓ドップラー検査によって胎児の心拍リズムの変化を検出することで、問題の早期特定、基準となる産婦人科センターへの患者の迅速なアクセスが可能になり、そこで患者は胎児超音波検査を実施して房室ブロックの可能性を確認し、早期診断と国際的に推奨される治療への迅速なアクセスが可能になる可能性がある。 デキサメタゾンおよびその他の治療法によるグレード I または II AVB の治療は、グレード III AVB への進行を防ぐ可能性があります。

不完全な房室ブロックからグレード III の AVB への移行は 24 時間以内に起こることが示されており、したがってそれが効果的な治療のチャンスでもあると考えられます。これは、不完全な AVB は毎週の心エコー検査ではまれにしか検出できないことを示唆しています。 逆に、母親が頻繁に（1 日 2 回）自宅で胎児心調律（FHR）をモニタリングすると、第 2 度 AVB を検出できるため、治療が成功する治療範囲が特定されます。

最後に、機械的房室間隔を評価する心エコー図は、電気的房室間隔を過大評価しているようであり、正常な調律から、病的ではなく、場合によっては一時的な、心エコー検査で同等の AVB I への移行を検出する可能性があります。

CHBの発症リスクを高める要因には、過去の妊娠におけるCHBの陽性家族歴や高レベルの抗体が含まれます。 過去に CHB を妊娠したことのある家族歴が陽性である場合、リスクは 15% ～ 20% に増加します。 別の高リスクグループは、高レベルの抗体を有する患者です。 抗 Ro/SSA レベルによって階層化された妊娠リスクの最近の研究では、抗体レベルが 50 U/mL 未満の妊娠では伝導異常のケースは見つかりませんでした。 逆に、50 U/mL を超えるレベルの胎児の 8/127 (6%) で伝導異常が発生し、3% が CHB を患っていました。

いくつかの研究では、母親の Ro/SSA 抗体は、すべての母親の IgG と同様に、妊娠第 2 学期の初めから胎盤を通過することが示されています。 17 週目から 22 週目までの間、乳児の IgG レベルは母親の IgG レベルの 10% 未満であり、25 週目から 40 週目までの間にレベルが著しく増加します。 妊娠 36 週以降に臍帯血レベルが大幅に上昇するため、早産児の総 IgG レベルは低くなります。

IgG1は、FcRnによってIgG2、IgG3、およびIgG4よりも優先的に輸送されるようで、正期産時の乳児のIgG1レベルは母体レベルのほぼ2倍です。 発育中の胎児 AVB が母親の Ro/SSA 抗体に曝露されると、局所的な炎症が生じ、最終的には胎児 AV 結節に永久的な瘢痕が残ります。

一度損傷を受けると、房室結節は心房から心室に心拍リズムを伝えることができなくなり、心室心拍数は心拍出量を提供する遅い脱出機構に依存します。 過去 20 年にわたり、医師は CHB を早期に発見し、その進行を阻止するために努力してきました。 特に、一部のグループは、胎児心エコー図を使用して、CHB に先行する可能性のある胎児の心臓の変化を監視しようと試みています。

これらの変化が特定されると、胎盤を通過するコルチコステロイドであるデキサメタゾンで治療されることもあります。 しかし、これらのスクリーニングと治療の取り組みの結果はまちまちです。 大規模な研究は、この病気の希少性によって制限されます。 より最近のデータは、妊娠中にヒドロキシクロロキン（HCQ）を服用している患者は、子孫におけるCHBの発生率が低い可能性があることを示しており、この薬剤がCHBを予防する可能性があることを示唆しています。

大規模なランダム化試験は実施されていないため、臨床データは限られており、公式のガイドラインもありません。 したがって、臨床医にはいくつかのアイデアが残されていますが、CHB を予防、予測、または治療するためのアプローチを明確に裏付ける証拠は限られています。

Clowseらによる最近のコンセンサス文書では、抗Ro/SSA陽性の妊婦を専用センターで追跡調査しており、49人の専門家のうち80％が連続胎児心エコー検査によるスクリーニングを推奨し、回答者の過半数（59％）は、スクリーニングを何週目で中止するかについて合意がなかったにもかかわらず、16週目に心エコー検査を開始し、28週目にスクリーニングを中止することを提案した。 新生児狼瘡の病歴のない女性の場合、回答者は胎児心エコー検査を隔週（44%）または毎週（28%）行うことを推奨しています。 新生児ループスを患った前の赤ちゃんを持つ女性の場合、80% が毎週の胎児心エコー検査を推奨しています。 CHB を予防するために、HCQ は回答者の 67% によって推奨されており、ほとんどは妊娠前に開始すると考えています (62%)。 回答者は、妊娠20週の抗Roおよび抗La陽性のSLE女性患者におけるさまざまな程度のCHBの治療のための投薬ガイドラインを尋ねられた。 第 1 度の場合、回答者はデキサメタゾン (53%) または HCQ (43%) の開始を推奨しました。 第二度の場合、回答者はデキサメタゾンの開始を推奨しました (88%)。 Ⅲ度の場合、回答者はデキサメタゾン (55%) または IVIg (33%) の開始を推奨しましたが、27% は治療を開始しませんでした。

公式ガイドラインがないにもかかわらず、実際、妊娠とリウマチ性疾患を専門とする多くの医師が、CHB のスクリーニング、予防、治療において同様のモデルを開発しており、自宅で胎児心拍数をモニタリングする胎児心拍数のモニタリングは、2 回または 3 回行うことが、「優れた臨床実践」の統合されたアプローチとなっています。

心臓の症状はランダムに発生するのではなく、18 ～ 26 週間というかなり明確な期間にわたって発生するため、臨床医は監視期間にさらに集中することができます。

研究中の仮説 正常な洞調律から完全な心臓ブロックまでの進行は急速であり、1 週間以内に起こります。 完全ブロックが検出された数日後に使用される高用量のステロイドまたは高用量のガンマグロブリン療法は、物議を醸す結果をもたらしました。 しかし、初期の時間帯には、免疫抑制療法によって非常に初期のダメージの一部を回復できる機会がある可能性があります。

心臓ブロックの検出は通常、表面 ECG を使用して実行されますが、胎児が子宮腔内にいる間はこの方法は適用できません。 胎児の正常な心拍数は 100 ～ 130 bpm です。 高度な伝導ブロックが存在すると、すべての心房収縮が心室に伝達されるわけではなく、記録される周波数 (心室の周波数) は大幅に低下し、70 ～ 80 bpm、またはさらに低い値に達します。このような低周波（胎児にとって）は、心房収縮の一部のみが心室に伝達されるとすると、期外収縮の出現、またはいずれの場合も不規則な心拍の出現に対応することがよくあります。 心拍数モニターは、徐脈や心拍の不規則性を強調し、心臓ブロックの出現を非常に早期に示唆する貴重な指標を提供します。 ただし、この閉塞は、心拍数モニターで強調された疑いに基づいて数時間以内に実行される胎児心エコー検査によって正確に検出されます。 このような初期段階には、利用可能な治療法を迅速に使用する機会があるという仮説です。

したがって、心拍数モニターによって疑いが生じ、その後の完全な胎児超音波検査によって診断が確定するかどうかが決まります。

胎児心調律監視が、治療しなければ多くの併存疾患を伴って生涯にわたる心臓ペーシングに進行する医学的に可逆的な疾患を検出できることが示されれば、抗Ro/SSA陽性の妊婦にそのようなプロトコールを適用することは、他の国で既に行われているように標準的な実施となる可能性がある。

同様に、抗 Ro/SSA 抗体の存在について、すべての妊婦を対象とした普遍的な出生前スクリーニングが正当化されるであろう。

以前、Cuneo et al.は、家庭用ドップラー装置を使用して胎児心拍数をモニタリングする実現可能性を実証しました。 このプロジェクトでは、抗 Ro/SSA 陽性の妊婦が自宅で 1 日 2 回胎児の心拍数とリズムをモニタリングし、胎児の心拍リズムが不規則な場合には胎児心エコー検査を受けました。 最初の経験はその後、273 例の抗 Ro/SSA 陽性妊娠に拡張され、両方とも心エコー検査と家庭での胎児心拍数モニタリングの両方でモニタリングされ、有望な結果が得られました。

より最近の調査から、同じグループは、グレード I BAV の診断閾値は在胎週数に依存すると結論付けました。

また、Ｂｒｕｃａｔｏら。は以前、SLEを患い、血清学的抗Ro/SSA抗体陽性の31歳女性がドップラー装置を使って胎児心拍数の自宅モニタリングを受けた症例報告を発表した。 妊娠 26 週目、モニタリング中に母親が不整脈を発見しました。 数時間以内に胎児心エコー検査が行われたが、リズムの異常は確認されず、患者は自宅でのモニタリングを続けた。

研究の目的 本研究の目的は、抗 SSA 自己抗体を保有する妊娠患者におけるさまざまな程度の胎児 BAV の発生率を、装置の使用に関する指導後に自宅で 8 時間ごとに実行される胎児心拍数をモニタリングすることによって評価することです。 このモニタリングで徐脈や胎児の心拍異常が検出された場合、その後すぐに胎児超音波検査が迅速に実施され、自宅で行われたモニタリングによる疑いが確認されるかどうかが確認されます。 したがって、この研究では、そのような自己抗体陽性の患者における胎児リズムのこの病状の発生率を評価し、同じ患者が国際レベルで推奨されているこの胎児の病状の治療を受ける可能性を得る。

抗 Ro/SSA 抗体を持つ妊婦の胎児における BAV 症例の推定発生率に加え、研究者らはこの研究を通じて、非常に早期の治療が最終転帰を改善できるかどうかを評価できるようになる。