Studio Fetal-Hope: monitoraggio domiciliare della frequenza cardiaca fetale nelle donne in gravidanza SSA+ (FH)

L'associazione tra il passaggio transplacentare di autoanticorpi materni contro l'antigene A (Ro/SSA), comune nelle malattie autoimmuni come la sindrome di Sjögren (SS) e il lupus eritematoso sistemico (LES), e il blocco cardiaco congenito (CHB) è stata stabilita da tempo.

In tutto il mondo, circa lo 0,5-1% delle donne in età riproduttiva è positivo per gli anticorpi anti-Ro/SSA e nell'1-2% di queste donne la gravidanza sarà complicata da anomalie cardiache del feto, in particolare blocchi atrioventricolari (AVB) di vario grado.

L'AVB completo di terzo grado si verifica nel 2-4% dei feti esposti ad anti-Ro/SSA, ma fino a un terzo dei casi mostra segni transitori di AVB di primo grado. L'AVB completo irreversibile fetale correlato agli autoanticorpi materni Ro/SSA si sviluppa tipicamente tra le settimane 20 e 24 di gestazione. Questa condizione ha un tasso di mortalità del 17-30%, è gravata da una forte morbilità di stimolazione cardiaca per tutta la vita dei bambini nati con AVB e un rischio elevato (10 volte maggiore) di recidiva nelle gravidanze successive.

Alcuni casi con CHB sono preceduti da blocco cardiaco di primo o secondo grado. È stato suggerito anche il trattamento con steroidi per prevenire la progressione del blocco cardiaco di primo o secondo grado a CHB, sebbene l'effetto sia controverso.

L'AVB completo o di terzo grado sembra essere irreversibile, ma rapporti aneddotici suggeriscono che il trattamento dell'AVB di secondo grado può ripristinare il ritmo sinusale. Sfortunatamente, la sorveglianza ecocardiografica fetale settimanale o bisettimanale ha solo raramente rilevato AVB in tempo perché il trattamento abbia successo.

Una spiegazione di questo fallimento potrebbe essere la rapida transizione (<24 ore) dal ritmo normale al BAV di terzo grado osservata in alcuni case report. Una transizione così rapida poteva essere identificata solo incidentalmente da ecocardiogrammi fetali settimanali.

La patogenesi della malattia, mediata dal passaggio transplacentare di anticorpi anti-Ro/SSA attraverso il recettore Fc neonatale, non è ben compresa, ma è probabilmente dovuta alla cascata infiammatoria che segue il legame di questi anticorpi ai miociti cardiaci fetali.

Malattie extranodali come la cardiomiopatia dilatativa, il rigurgito valvolare e la fibroelastosi endocardica (EFE) potrebbero essere associate all'AVB. Sono disponibili pochi dati sulla stratificazione del rischio basata sui livelli anticorpali.

Una delle maggiori sfide nell'esaminare la fisiopatologia della CHB è chiarire il meccanismo mediante il quale gli autoanticorpi materni danno inizio alle lesioni nei siti dell'antigene, che normalmente sono intracellulari.

Un'ipotesi è che gli antigeni Ro/La si trasferiscano sulla superficie dei cardiomiociti sottoposti a normale rimodellamento fisiologico, consentendo l'accesso agli antigeni facendo circolare gli autoanticorpi e innescando le successive risposte immunitarie. Inoltre, studi in vitro hanno dimostrato che i normali cardiociti fetali sono in grado di fagocitare i cardiociti apoptotici; la formazione di immunocomplessi sui cardiociti fagocitici può comprometterne l'eliminazione da parte dei cardiociti sani, impedendo una funzione critica per il normale sviluppo del cuore fetale. In effetti, la valutazione istologica dei cuori fetali normali non mostra praticamente alcuna cellula apoptotica, mentre i cuori dei feti che muoiono con CHB mostrano un'apoptosi estesa. A loro volta, le cellule apoptotiche portano all'infiltrazione da parte dei macrofagi, la cui successiva attivazione provoca il rilascio di citochine pro-infiammatorie e fibrotiche come il TNFα e quindi danni ai tessuti e fibrosi.

Un'altra ipotesi suggerisce che vi sia una reattività crociata degli anticorpi Ro con i canali del calcio di tipo L (LTCC) sulla superficie dei cardiomiociti, che interrompe l'omeostasi del calcio e produce anomalie di conduzione. L'LTCC è fondamentale per la generazione del potenziale d'azione nei nodi senoatriale e atrioventricolare, entrambi soggetti a lesioni derivanti dal lupus neonatale.

Un altro studio ha dimostrato che i cuccioli sviluppano bradicardia sinusale e blocco cardiaco quando immunizzati passivamente agli anticorpi Ro/La. Inoltre, la sovraespressione di LTCC potrebbe prevenire il blocco cardiaco dopo l'esposizione agli anticorpi Ro/La, suggerendo che questi anticorpi influenzano negativamente la funzione di LTCC.

La bassa penetranza della CHB autoimmune nelle madri con anticorpi Ro/La può indicare fattori protettivi nel feto. È stato dimostrato che β2-GPI si lega ai cardiomiociti fetali apoptotici in modo dose-dipendente e previene l'opsonizzazione dei cardiomiociti apoptotici da parte delle IgG materne Ro60. Inoltre, il sangue del cordone ombelicale di neonati affetti da CHB autoimmuni ha mostrato livelli significativamente più bassi di β2-GPI rispetto ai neonati non affetti, suggerendo che β2-GPI può essere protettivo per un feto in una gravidanza esposta agli anticorpi Ro.

Inoltre, i cuori dei feti morti di CHB autoimmune hanno mostrato un'apoptosi esagerata rispetto ai cuori fetali elettivamente terminati. L'apoptosi è stata accompagnata da una maggiore immunoreattività del TGF-β nella matrice extracellulare e dall'infiltrazione dei macrofagi. È stato dimostrato che l'aumento della colorazione SMAc dei miofibroblasti transdifferenzianti e l'aumento dell'espressione di collagene nei fibroblasti cardiaci sono conseguenze dell'attivazione del TGF-β.

La fibroelastosi endocardica (EFE) merita una menzione speciale come forma di fibrosi miocardica riscontrata nel 7% dei bambini con CHB autoimmune, sebbene non sia stata dimostrata una chiara associazione tra le due condizioni. L'EFE può portare a insufficienza cardiaca allo stadio terminale e successiva morte: uno studio precedente ha dimostrato che i bambini con EFE avevano un tasso di mortalità del 51%, e in quelli con cardiomiopatia concomitante tale tasso è salito fino al 100%. L'EFE può essere rilevata sugli ecocardiogrammi come aree di ecogenicità irregolare sulle superfici endocardiche del cuore fetale.

La malattia valvolare è un'altra rara ma grave complicanza della CHB autoimmune, con disfunzione dell'apparato tensore che si verifica nell'1,6% dei casi. Gli studi ecocardiografici mostrano un'ecogenicità irregolare del muscolo papillare, rilevata tra 19-22 settimane, che coinvolge le valvole tricuspide e mitrale. Il rigurgito valvolare può svilupparsi sia nel periodo prenatale che postnatale, dalla 34a settimana di gestazione alla 26a settimana dopo la nascita. Tutti i bambini avevano bisogno di un intervento urgente alle valvole.

La cardiomiopatia dilatativa (DCM) è l'altra complicanza cardiaca significativa, sebbene rara, riscontrata nei bambini con CHB autoimmune, associata a un alto tasso di mortalità. Nella DCM, il ventricolo sinistro è ingrandito e indebolito, con conseguente diminuzione della capacità del cuore di pompare il sangue. La DCM può essere diagnosticata in utero insieme alla CHB, ma può anche manifestarsi dopo la nascita come DCM postnatale. I fattori di rischio per DCM rimangono poco chiari. Sono stati dimostrati due tipi distinti di DCM: DCM neonatale e DCM ad esordio tardivo. Idrope, EFE e versamento pericardico erano tutti associati a DCM neonatale; i fattori associati alla DCM ad esordio tardivo erano discendenza non europea, impianto di pacemaker e rigurgito valvolare. In particolare, l'uso di steroidi fluorurati non ha avuto alcun effetto protettivo contro la DCM a esordio tardivo e nessuno dei fattori di rischio associati alla DCM neonatale era predittivo di DCM a esordio tardivo.

Come precedentemente dimostrato, il blocco AV progredisce dal blocco "incompleto" (primo grado - AVB I) al blocco "completo" (terzo grado - AVB III) e questa progressione potrebbe teoricamente essere rilevata da un prolungamento dell'intervallo AV (dal normale a +3 DS o a >150ms); nelle prime fasi, la rilevazione delle alterazioni del ritmo cardiaco fetale, attraverso un Doppler cardiaco fetale eseguito a domicilio direttamente dalla paziente potrebbe consentire una precoce identificazione del problema, il rapido accesso della paziente al Centro di Ginecologia e Ostetricia di riferimento, dove la paziente eseguirà l'ecografia fetale con eventuale conferma del blocco AV, e la diagnosi precoce con rapido accesso alle cure raccomandate a livello internazionale. Il trattamento dell'AVB di grado I o II con desametasone e altre terapie può impedire la progressione all'AVB di grado III.

È stato dimostrato che la transizione dal blocco AV incompleto all'AVB di grado III avviene in meno di 24 ore, che quindi sembra essere anche la finestra di opportunità per un trattamento efficace; questo suggerisce che l'AVB incompleto può essere rilevato solo occasionalmente dall'ecocardiografia settimanale. Al contrario, il monitoraggio domiciliare frequente (due volte al giorno) del ritmo cardiaco fetale (FHR) da parte delle madri può rilevare l'AVB di secondo grado, identificando così la finestra terapeutica per il successo del trattamento.

Infine, l'ecocardiogramma che valuta l'intervallo AV meccanico sembra sovrastimare l'intervallo PR elettrico, con la possibilità di rilevare il passaggio dal ritmo normale all'equivalente ecocardiografico dell'AVB I, che non è patologico ed è transitorio in alcuni casi.

Alcuni dei fattori che aumentano il rischio di sviluppare CHB includono una storia familiare positiva di CHB nelle gravidanze precedenti e alti livelli di anticorpi. Il rischio aumenta al 15%-20% per quelli con una storia familiare positiva in una precedente gravidanza con CHB. Un altro gruppo ad alto rischio sono i pazienti con alti livelli di anticorpi. In un recente studio sul rischio di gravidanza, stratificato per livelli di anti-Ro/SSA, non sono stati riscontrati casi di anomalie della conduzione in gravidanze con un livello di anticorpi inferiore a 50 U/mL. Al contrario, 8/127 (6%) dei feti con livelli superiori a 50 U/mL hanno sviluppato anomalie di conduzione e il 3% ha avuto CHB.

Diversi studi dimostrano che gli anticorpi materni Ro/SSA, come tutte le IgG materne, attraversano la placenta a partire dall'inizio del secondo trimestre. Tra le settimane 17 e 22, il bambino ha <10% del livello di IgG materno, con livelli che aumentano notevolmente tra le settimane 25 e 40. A causa di un notevole aumento dei livelli ematici del cordone ombelicale che si verifica dopo la 36a settimana di gestazione, i neonati pretermine hanno livelli di IgG totali inferiori.

IgG1 sembra essere trasportato preferenzialmente su IgG2, IgG3 e IgG4 da FcRn, con livelli di IgG1 infantili al parto a termine quasi il doppio dei livelli materni. L'esposizione dell'AVB fetale in via di sviluppo agli anticorpi materni Ro/SSA porta all'infiammazione locale e, infine, alla cicatrizzazione permanente del nodo AV fetale.

Una volta danneggiato, il nodo AV non è in grado di trasmettere il ritmo cardiaco dall'atrio al ventricolo e la frequenza ventricolare si basa su un meccanismo di fuga lento per fornire la gittata cardiaca. Negli ultimi due decenni, i medici hanno compiuto sforzi per identificare precocemente la CHB e arrestarne la progressione. In particolare, alcuni gruppi hanno cercato di monitorare i cambiamenti nel cuore fetale che possono precedere CHB utilizzando l'ecocardiogramma fetale.

Una volta identificati, questi cambiamenti sono stati talvolta trattati con desametasone, un corticosteroide che attraversa la placenta. Tuttavia, i risultati di questi sforzi di screening e trattamento sono stati contrastanti. Gli studi su larga scala sono limitati dalla rarità della malattia. Dati più recenti indicano che le pazienti che assumono idrossiclorochina (HCQ) durante la gravidanza possono avere tassi più bassi di CHB nella loro prole, suggerendo che questo farmaco può prevenire la CHB.

Poiché non sono stati condotti studi randomizzati su larga scala, i dati clinici sono limitati e non sono disponibili linee guida ufficiali. Pertanto, ai medici rimangono alcune idee, ma prove limitate per supportare chiaramente gli approcci per prevenire, prevedere o trattare la CHB.

In un recente documento di consenso di Clowse et al., per le donne incinte positive anti-Ro/SSA seguite in centri dedicati, l'80% di 49 esperti ha raccomandato lo screening mediante ecocardiogramma fetale seriale, con la maggioranza degli intervistati (59%) che ha suggerito di iniziare gli ecocardiogrammi alla settimana 16 e interrompere lo screening alla settimana 28, anche se non c'era accordo su quale settimana interrompere lo screening. Per le donne senza storia di lupus neonatale, gli intervistati raccomandano un ecocardiogramma fetale a settimane alterne (44%) o settimanalmente (28%). Per le donne con un bambino precedente con lupus neonatale, l'80% raccomanda un ecocardiogramma fetale settimanale. Per prevenire la CHB, l'HCQ è stato raccomandato dal 67% degli intervistati e la maggior parte inizierebbe prima della gravidanza (62%). Agli intervistati sono state chieste linee guida sui farmaci per il trattamento di vari gradi di CHB in una paziente di 20 settimane di gravidanza, anti-Ro e anti-La positiva per SLE. Per il primo grado, gli intervistati hanno raccomandato di iniziare il desametasone (53%) o l'HCQ (43%). Per il secondo grado, gli intervistati hanno raccomandato di iniziare il desametasone (88%). Per il terzo grado, gli intervistati hanno raccomandato di iniziare il desametasone (55%) o IVIg (33%), sebbene il 27% non inizierebbe alcun trattamento.

Nonostante l'assenza di linee guida ufficiali, infatti, molti medici con focus su gravidanza e malattie reumatiche hanno sviluppato modelli simili nello screening, nella prevenzione e nel trattamento della CHB, tanto che il monitoraggio della frequenza cardiaca fetale con Doppler cardiaco fetale a domicilio, da eseguire bis o tris in die, rappresenta un approccio consolidato di "buona pratica clinica".

Le manifestazioni cardiache non si verificano in modo casuale, ma piuttosto si verificano in un periodo abbastanza ben definito, tra le 18 e le 26 settimane, consentendo ai medici di concentrarsi più da vicino sul periodo di sorveglianza.

Ipotesi allo studio La progressione dal ritmo sinusale normale al blocco cardiaco completo può essere rapida, verificandosi in una settimana o meno. La terapia con steroidi ad alte dosi o con gammaglobuline ad alte dosi utilizzata pochi giorni dopo il rilevamento del blocco completo ha prodotto risultati controversi. Tuttavia, è possibile che nelle prime ore ci sia una finestra di opportunità durante la quale la terapia immunosoppressiva può invertire alcuni danni molto iniziali.

Il rilevamento del blocco cardiaco viene solitamente eseguito con un ECG di superficie, ma mentre il feto si trova nella cavità uterina questo metodo non è applicabile. La normale frequenza cardiaca fetale è di 100-130 bpm. In presenza di blocchi avanzati di conduzione, non tutte le contrazioni atriali vengono trasmesse ai ventricoli, e la frequenza registrata (che è quella ventricolare) cala di molto, raggiungendo i 70-80 bpm o valori anche inferiori; frequenze così basse (per il feto) spesso corrispondono alla comparsa di extrasistoli o comunque di battiti cardiaci irregolari, dato che solo alcune contrazioni atriali vengono trasmesse ai ventricoli. Un cardiofrequenzimetro, evidenziando bradicardia e/o irregolarità del battito cardiaco, può dare indicazioni preziose per suggerire molto presto la comparsa di un blocco cardiaco. Tale blocco verrà però poi rilevato con precisione da un ecocardiogramma fetale eseguito entro poche ore sulla base del sospetto evidenziato con il cardiofrequenzimetro. L'ipotesi è che in una fase così precoce ci sia una finestra di opportunità per utilizzare tempestivamente le terapie disponibili.

Il cardiofrequenzimetro solleva quindi il sospetto, e la successiva ecografia fetale completa confermerà o meno la diagnosi.

Se si potesse dimostrare che la sorveglianza del ritmo cardiaco fetale rileva una malattia reversibile dal punto di vista medico che, se non trattata, progredirebbe verso la stimolazione cardiaca permanente, con le sue numerose comorbilità associate, l'applicazione di un tale protocollo nelle donne in gravidanza anti-Ro/SSA positive potrebbe diventare una pratica standard come già accade in altri paesi.

Allo stesso modo, sarebbe giustificato uno screening prenatale universale di tutte le donne in gravidanza per la presenza di anticorpi anti-Ro/SSA.

In precedenza, Cuneo et al. dimostrato la fattibilità del monitoraggio della frequenza cardiaca fetale con un dispositivo Doppler per uso domestico. In questo progetto, le donne incinte anti-Ro/SSA positive hanno monitorato la frequenza cardiaca e il ritmo fetale due volte al giorno in ambiente domestico e sono state sottoposte a un ecocardiogramma fetale se il ritmo cardiaco fetale era irregolare. La prima esperienza è stata successivamente estesa a 273 gravidanze positive anti-Ro/SSA, entrambe monitorate sia mediante ecocardiografia che monitoraggio domiciliare della frequenza cardiaca fetale, con risultati incoraggianti.

Da un'indagine più recente, lo stesso gruppo ha concluso che la soglia diagnostica per BAV di grado I dipende dall'età gestazionale.

Inoltre, Brucato et al. precedentemente pubblicato un case report di una donna di 31 anni con LES e sierologia positiva per gli anticorpi anti-Ro/SSA, sottoposta a monitoraggio domiciliare della frequenza cardiaca fetale con un dispositivo Doppler. Alla 26a settimana di gravidanza, durante il monitoraggio, la madre ha riscontrato un'aritmia. Nel giro di poche ore è stato eseguito un ecocardiogramma fetale, che non ha documentato anomalie del ritmo, per il quale la paziente ha proseguito con il monitoraggio domiciliare.

Scopo dello studio Lo scopo del presente studio è valutare l'incidenza di BAV fetale di vario grado in pazienti gravide portatrici di autoanticorpi anti-SSA, mediante monitoraggio della frequenza cardiaca fetale effettuato ogni otto ore a casa dopo istruzione sull'uso del dispositivo. Se questo monitoraggio rileva bradicardia o irregolarità del battito cardiaco fetale, verrà rapidamente eseguito un esame ecografico fetale completo per confermare o meno il sospetto posto dal monitoraggio eseguito a casa. Questo studio valuterà quindi l'incidenza di questa patologia del ritmo fetale in pazienti con tale positività autoanticorpale e le stesse pazienti avranno poi la possibilità di accedere ai trattamenti per questa patologia fetale raccomandati a livello internazionale.

Oltre all'incidenza stimata dei casi di BAV nei feti di donne in gravidanza con anticorpi anti Ro/SSA, attraverso questo studio i ricercatori potranno valutare se un trattamento molto precoce può migliorare l'esito finale.