Estudo de Esperança Fetal: Monitoramento Domiciliar da Frequência Cardíaca Fetal em Gestantes SSA+ (FH)

A associação entre a passagem transplacentária de autoanticorpos maternos contra o antígeno A (Ro/SSA), comum em doenças autoimunes como a síndrome de Sjögren (SS) e o lúpus eritematoso sistêmico (LES), e o bloqueio cardíaco congênito (CHB) já foi estabelecida há algum tempo.

Em todo o mundo, aproximadamente 0,5-1% das mulheres em idade reprodutiva são positivas para anticorpos anti-Ro/SSA, e em 1-2% dessas mulheres, a gravidez será complicada por anormalidades cardíacas do feto, particularmente bloqueios atrioventriculares (AVB) de vários graus.

BAV de terceiro grau completo ocorre em 2-4% dos fetos expostos ao anti-Ro/SSA, mas até um terço dos casos apresenta sinais transitórios de BAV de primeiro grau. A BAV completa fetal irreversível relacionada a autoanticorpos maternos Ro/SSA geralmente se desenvolve entre as semanas 20 e 24 de gestação. Esta condição tem uma taxa de mortalidade de 17-30%, é sobrecarregada por forte morbidade de estimulação cardíaca ao longo da vida de crianças nascidas com BAV e um risco alto (10 vezes maior) de recorrência em gestações subsequentes.

Alguns casos de BHC são precedidos de bloqueio cardíaco de primeiro ou segundo grau. O tratamento com esteróides também foi sugerido para prevenir a progressão do bloqueio cardíaco de primeiro ou segundo grau para CHB, embora o efeito seja controverso.

O BAV completo ou de terceiro grau parece ser irreversível, mas relatos anedóticos sugerem que o tratamento do BAV de segundo grau pode restaurar o ritmo sinusal. Infelizmente, a vigilância ecocardiográfica fetal semanal ou quinzenal raramente detecta BAV a tempo de o tratamento ser bem-sucedido.

Uma explicação para essa falha pode ser a transição rápida (<24 horas) do ritmo normal para BAV de terceiro grau observada em alguns relatos de casos. Uma transição tão rápida só poderia ser identificada incidentalmente por ecocardiogramas fetais semanais.

A patogênese da doença, mediada pela passagem transplacentária de anticorpos anti-Ro/SSA pelo receptor Fc neonatal, não é bem compreendida, mas provavelmente se deve à cascata inflamatória que se segue à ligação desses anticorpos aos miócitos cardíacos fetais.

Doenças extranodais como cardiomiopatia dilatada, regurgitação valvular e fibroelastose endocárdica (FEE) podem estar associadas à BVA. Poucos dados estão disponíveis sobre a estratificação de risco com base nos níveis de anticorpos.

Um dos maiores desafios no exame da fisiopatologia da CHB é elucidar o mecanismo pelo qual os autoanticorpos maternos iniciam lesões nos sítios antigênicos, que normalmente são intracelulares.

Uma hipótese é que os antígenos Ro/La se transferem para a superfície dos cardiomiócitos em remodelação fisiológica normal, permitindo o acesso aos antígenos por autoanticorpos circulantes e desencadeando respostas imunes subsequentes. Além disso, estudos in vitro demonstraram que cardiócitos fetais normais são capazes de englobar cardiócitos apoptóticos; a formação de imunocomplexos em cardiócitos fagocíticos pode prejudicar sua depuração por cardiócitos saudáveis, impedindo uma função crítica para o desenvolvimento normal do coração fetal. De fato, a avaliação histológica de corações fetais normais mostra praticamente nenhuma célula apoptótica, enquanto os corações de fetos que morrem com CHB mostram extensa apoptose. Por sua vez, as células apoptóticas levam à infiltração de macrófagos, cuja ativação subsequente causa a liberação de citocinas pró-inflamatórias e fibróticas como o TNFα e, portanto, dano tecidual e fibrose.

Outra hipótese sugere que haja reatividade cruzada de anticorpos Ro com canais de cálcio do tipo L (LTCCs) na superfície dos cardiomiócitos, o que interrompe a homeostase do cálcio e produz anormalidades de condução. O LTCC é crítico para a geração de potencial de ação nos nódulos sinoatrial e atrioventricular, ambos propensos a lesões decorrentes do lúpus neonatal.

Outro estudo demonstrou que filhotes desenvolvem bradicardia sinusal e bloqueio cardíaco quando imunizados passivamente aos anticorpos Ro/La. Além disso, a superexpressão de LTCC pode prevenir o bloqueio cardíaco após a exposição a anticorpos Ro/La, sugerindo que esses anticorpos afetam negativamente a função do LTCC.

A baixa penetrância de CHB autoimune em mães com anticorpos Ro/La pode indicar fatores protetores no feto. Foi demonstrado que β2-GPI se liga a cardiomiócitos fetais apoptóticos de maneira dependente da dose e previne a opsonização de cardiomiócitos apoptóticos por IgG Ro60 materno. Além disso, o sangue do cordão umbilical de bebês afetados por CHB autoimune mostrou níveis significativamente mais baixos de β2-GPI do que bebês não afetados, sugerindo que β2-GPI pode ser protetor para um feto em uma gravidez exposta a anticorpos Ro.

Além disso, corações de fetos que morreram de CHB autoimune mostraram apoptose exagerada em comparação com corações fetais terminados eletivamente. A apoptose foi acompanhada por aumento da imunorreatividade do TGF-β na matriz extracelular e infiltração de macrófagos. O aumento da coloração SMAc de miofibroblastos transdiferenciados e o aumento da expressão de colágeno em fibroblastos cardíacos demonstraram ser consequências da ativação de TGF-β.

A fibroelastose endocárdica (FEE) merece destaque como forma de fibrose miocárdica encontrada em 7% das crianças com HBC autoimune, embora não tenha sido demonstrada uma associação clara entre as duas condições. A EFE pode levar à insuficiência cardíaca em estágio terminal e subsequente morte: um estudo anterior mostrou que crianças com EFE tiveram uma taxa de mortalidade de 51% e, naquelas com cardiomiopatia concomitante, essa taxa subiu para 100%. A EFE pode ser detectada em ecocardiogramas como áreas de ecogenicidade irregular nas superfícies endocárdicas do coração fetal.

A doença valvular é outra complicação rara, mas grave, da CHB autoimune, com disfunção do aparelho tensor ocorrendo em 1,6% dos casos. Os estudos ecocardiográficos mostram ecogenicidade irregular do músculo papilar, detectada entre 19-22 semanas, envolvendo as válvulas tricúspide e mitral. A regurgitação valvular pode se desenvolver tanto no período pré-natal quanto no pós-natal, a partir de 34 semanas de gestação até 26 semanas após o nascimento. Todas as crianças necessitaram de cirurgia valvular urgente.

A cardiomiopatia dilatada (CMD) é outra complicação cardíaca significativa, embora rara, encontrada em crianças com CHB autoimune, associada a uma alta taxa de mortalidade. No DCM, o ventrículo esquerdo é aumentado e enfraquecido, resultando em uma diminuição da capacidade do coração de bombear sangue. DCM pode ser diagnosticado no útero junto com CHB, mas também pode se manifestar após o nascimento como DCM pós-natal. Os fatores de risco para CMD permanecem obscuros. Dois tipos distintos de DCM foram demonstrados: DCM neonatal e DCM de início tardio. Hidropisia, EFE e derrame pericárdico foram todos associados com CMD neonatal; fatores associados com DCM de início tardio foram ascendência não europeia, implantação de marca-passo e regurgitação valvar. Notavelmente, o uso de esteróides fluorados não teve efeito protetor contra DCM de início tardio, e nenhum dos fatores de risco associados com DCM neonatal foram preditivos de DCM de início tardio.

Como demonstrado anteriormente, o bloqueio AV progride de bloqueio "incompleto" (primeiro grau - AVB I) para bloqueio "completo" (terceiro grau - AVB III) e essa progressão poderia teoricamente ser detectada por um prolongamento do intervalo AV (do normal em +3 DP ou >150ms); nas fases iniciais, a detecção de alterações do ritmo cardíaco fetal, através do Doppler cardíaco fetal realizado em casa directamente pela paciente poderá permitir uma identificação precoce do problema, o rápido acesso da paciente ao Centro de Ginecologia e Obstetrícia de referência, onde irá realizar ecografia fetal com eventual confirmação de bloqueio AV, e diagnóstico precoce com acesso rápido ao tratamento recomendado internacionalmente. O tratamento da BAV de grau I ou II com dexametasona e outras terapias pode prevenir a progressão para BAV de grau III.

A transição de bloqueio AV incompleto para BAV grau III demonstrou ocorrer em menos de 24 horas, o que, portanto, também parece ser a janela de oportunidade para um tratamento eficaz; isso sugere que o BAV incompleto só ocasionalmente pode ser detectado pela ecocardiografia semanal. Por outro lado, o monitoramento domiciliar frequente (duas vezes ao dia) do ritmo cardíaco fetal (FCF) pelas mães pode detectar BAV de segundo grau, identificando assim a janela terapêutica para o sucesso do tratamento.

Por fim, o ecocardiograma avaliando o intervalo AV mecânico parece superestimar o intervalo PR elétrico, podendo detectar a passagem do ritmo normal para o equivalente ecocardiográfico da BAV I, que não é patológica e é transitória em alguns casos.

Alguns dos fatores que aumentam o risco de desenvolver CHB incluem uma história familiar positiva de CHB em gestações anteriores e altos níveis de anticorpos. O risco aumenta para 15%-20% para aquelas com histórico familiar positivo em uma gravidez anterior com CHB. Outro grupo de alto risco são os pacientes com altos níveis de anticorpos. Em um estudo recente de risco de gravidez, estratificado por níveis de anti-Ro/SSA, não foram encontrados casos de anormalidades de condução em gestações com nível de anticorpos abaixo de 50 U/mL. Por outro lado, 8/127 (6%) dos fetos com níveis acima de 50 U/mL desenvolveram anormalidades de condução e 3% tiveram CHB.

Vários estudos mostram que os anticorpos Ro/SSA maternos, como todas as IgG maternas, atravessam a placenta a partir do início do segundo trimestre. Entre as semanas 17 e 22, o bebê tem <10% do nível de IgG materno, com níveis aumentando acentuadamente entre as semanas 25 e 40. Devido a um grande aumento nos níveis sanguíneos do cordão umbilical que ocorre após a 36ª semana de gestação, os prematuros apresentam níveis mais baixos de IgG total.

IgG1 parece ser transportado preferencialmente sobre IgG2, IgG3 e IgG4 por FcRn, com níveis infantis de IgG1 no parto a termo quase o dobro dos níveis maternos. A exposição do AVB fetal em desenvolvimento aos anticorpos Ro/SSA maternos leva à inflamação local e, eventualmente, à cicatrização permanente do nó AV fetal.

Uma vez danificado, o nó AV é incapaz de transmitir o ritmo cardíaco do átrio para o ventrículo, e a frequência ventricular depende de um mecanismo de escape lento para fornecer o débito cardíaco. Nas últimas duas décadas, os médicos fizeram esforços para identificar a CHB precocemente e interromper sua progressão. Em particular, alguns grupos tentaram monitorar as alterações no coração fetal que podem preceder a CHB usando o ecocardiograma fetal.

Uma vez identificadas, essas alterações às vezes são tratadas com dexametasona, um corticosteroide que atravessa a placenta. No entanto, os resultados desses esforços de triagem e tratamento foram mistos. Estudos em larga escala são limitados pela raridade da doença. Dados mais recentes indicam que pacientes que tomam hidroxicloroquina (HCQ) durante a gravidez podem ter taxas mais baixas de CHB em seus filhos, sugerindo que esse medicamento pode prevenir CHB.

Como não foram conduzidos ensaios randomizados em larga escala, os dados clínicos são limitados e não há diretrizes oficiais. Portanto, os médicos ficam com algumas ideias, mas evidências limitadas para apoiar claramente as abordagens para prevenir, prever ou tratar CHB.

Em um documento de consenso recente de Clowse et al., para mulheres grávidas positivas para anti-Ro/SSA acompanhadas em centros dedicados, 80% dos 49 especialistas recomendaram a triagem por ecocardiograma fetal seriado, com a maioria dos entrevistados (59%) sugerindo iniciar ecocardiogramas na semana 16 e interromper a triagem na semana 28, embora não houvesse acordo sobre em qual semana interromper a triagem. Para mulheres sem histórico de lúpus neonatal, os entrevistados recomendam um ecocardiograma fetal a cada duas semanas (44%) ou semanalmente (28%). Para mulheres com um bebê anterior com lúpus neonatal, 80% recomendam um ecocardiograma fetal semanal. Para prevenir CHB, o HCQ foi recomendado por 67% dos entrevistados e a maioria começaria antes da gravidez (62%). Os entrevistados foram solicitados a fornecer orientações sobre medicamentos para o tratamento de vários graus de CHB em uma paciente grávida de 20 semanas, anti-Ro e anti-La positiva para LES. Para primeiro grau, os entrevistados recomendaram iniciar dexametasona (53%) ou HCQ (43%). Para segundo grau, os entrevistados recomendaram iniciar dexametasona (88%). Para o terceiro grau, os entrevistados recomendaram iniciar dexametasona (55%) ou IVIg (33%), embora 27% não iniciariam nenhum tratamento.

Apesar da ausência de diretrizes oficiais, de fato, muitos médicos com foco em gravidez e doenças reumáticas têm desenvolvido modelos semelhantes no rastreamento, prevenção e tratamento da HBC, tanto que o monitoramento da frequência cardíaca fetal com Doppler cardíaco fetal em domicílio, a ser realizado bis ou tris in die, representa uma abordagem consolidada de "boa prática clínica".

As manifestações cardíacas não ocorrem aleatoriamente, mas ocorrem em um período bastante bem definido, entre 18 e 26 semanas, permitindo que os médicos se concentrem mais no período de vigilância.

Hipótese em estudo A progressão do ritmo sinusal normal para o bloqueio cardíaco completo pode ser rápida, ocorrendo em uma semana ou menos. A terapia com altas doses de esteroides ou gamaglobulina usada alguns dias após a detecção do bloqueio completo produziu resultados controversos. No entanto, é possível que nas primeiras horas haja uma janela de oportunidade durante a qual a terapia imunossupressora possa reverter alguns danos iniciais.

A detecção do bloqueio cardíaco geralmente é realizada com um ECG de superfície, mas enquanto o feto estiver na cavidade uterina, esse método não é aplicável. A frequência cardíaca fetal normal é de 100-130 bpm. Na presença de bloqueios de condução avançados, nem todas as contrações atriais são transmitidas aos ventrículos, e a frequência registrada (que é a ventricular) cai muito, chegando a 70-80 bpm ou até valores menores; frequências tão baixas (para o feto) muitas vezes correspondem ao aparecimento de extrassístoles ou, em qualquer caso, de batimentos cardíacos irregulares, visto que apenas algumas contrações atriais são transmitidas aos ventrículos. Um monitor de frequência cardíaca, destacando bradicardia e/ou irregularidades nos batimentos cardíacos, pode dar indicações valiosas para sugerir o aparecimento de um bloqueio cardíaco muito precocemente. No entanto, esse bloqueio será detectado com precisão por um ecocardiograma fetal realizado em algumas horas com base na suspeita apontada pelo monitor de frequência cardíaca. A hipótese é que em um estágio tão inicial haja uma janela de oportunidade para o uso imediato das terapias disponíveis.

O monitor de frequência cardíaca, portanto, levanta a suspeita, e a ultrassonografia fetal completa subsequente confirmará ou não o diagnóstico.

Se a vigilância do ritmo cardíaco fetal pudesse detectar uma doença clinicamente reversível que, se não tratada, evoluiria para estimulação cardíaca vitalícia, com suas muitas comorbidades associadas, a aplicação de tal protocolo em gestantes anti-Ro/SSA positivo poderia se tornar uma prática padrão, como já acontece em outros países.

Da mesma forma, a triagem pré-natal universal de todas as mulheres grávidas para a presença de anticorpos anti-Ro/SSA seria garantida.

Anteriormente, Cuneo et al. demonstraram a viabilidade de monitorar a frequência cardíaca fetal com um dispositivo Doppler de uso doméstico. Nesse projeto, gestantes anti-Ro/SSA positivas monitoravam a frequência e o ritmo cardíacos fetais duas vezes ao dia em casa e realizavam ecocardiograma fetal se o ritmo cardíaco fetal fosse irregular. A primeira experiência foi subsequentemente estendida para 273 gestações anti-Ro/SSA positivas, ambas monitoradas por ecocardiografia e monitoramento domiciliar da frequência cardíaca fetal, com resultados encorajadores.

A partir de uma investigação mais recente, o mesmo grupo concluiu que o limiar diagnóstico para VAB grau I depende da idade gestacional.

Além disso, Brucato et al. publicaram anteriormente o relato de caso de uma mulher de 31 anos com LES e sorologia positiva para anticorpos anti-Ro/SSA, submetida à monitorização domiciliar da frequência cardíaca fetal com aparelho Doppler. Na 26ª semana de gestação, durante o acompanhamento, a mãe constatou uma arritmia. Foi realizado ecocardiograma fetal em poucas horas, que não documentou anormalidades do ritmo, pelo que a paciente continuou com monitoramento domiciliar.

Objetivo do estudo O objetivo do presente estudo é avaliar a incidência de VAB fetal de vários graus em gestantes portadoras de autoanticorpos anti-SSA, por meio da monitorização da frequência cardíaca fetal realizada a cada oito horas em casa, após instrução sobre o uso do dispositivo. Caso esta monitorização detecte bradicardia ou irregularidades nos batimentos cardíacos fetais, será realizada rapidamente uma ultrassonografia fetal completa para confirmar ou não a suspeita da monitorização realizada em casa. Este estudo irá assim avaliar a incidência desta patologia do ritmo fetal em doentes com esta positividade de autoanticorpos e os mesmos terão então a possibilidade de aceder aos tratamentos para esta patologia fetal recomendados a nível internacional.

Além da incidência estimada de casos de VAB em fetos de gestantes com anticorpos anti Ro/SSA, através deste estudo os pesquisadores poderão avaliar se um tratamento precoce pode melhorar o resultado final.