Fetal-Hope Study: Domácí monitorování fetální srdeční frekvence u SSA+ těhotných žen (FH)

Spojení mezi transplacentárním průchodem mateřských autoprotilátek proti antigenu A (Ro /SSA), běžnému u autoimunitních onemocnění, jako je Sjögrenův syndrom (SS) a systémový lupus erythematodes (SLE), a vrozenou srdeční blokádou (CHB) je již nějakou dobu prokázáno.

Celosvětově je přibližně 0,5–1 % žen v reprodukčním věku pozitivních na protilátky anti-Ro/SSA a u 1–2 % těchto žen bude těhotenství komplikováno srdečními abnormalitami plodu, zejména atrioventrikulárními blokádami (AVB) různého stupně.

Kompletní AVB třetího stupně se vyskytuje u 2–4 % plodů vystavených anti-Ro/SSA, ale až jedna třetina případů vykazuje přechodné známky AVB prvního stupně. Fetální ireverzibilní kompletní AVB související s mateřskými Ro/SSA autoprotilátkami se typicky vyvine mezi 20. a 24. týdnem gestace. Tento stav má mortalitu 17–30 %, je zatížen těžkou morbiditou srdeční stimulace po celý život dětí narozených s AVB a vysokým (10x větším) rizikem recidivy v dalších těhotenstvích.

Některým případům s CHB předchází srdeční blokáda prvního nebo druhého stupně. Léčba steroidy byla také navržena jako prevence progrese srdečního bloku prvního nebo druhého stupně do CHB, i když účinek je kontroverzní.

Kompletní AVB nebo AVB třetího stupně se zdá být nevratné, ale neoficiální zprávy naznačují, že léčba AVB druhého stupně může obnovit sinusový rytmus. Bohužel týdenní nebo dvoutýdenní fetální echokardiografické sledování jen zřídka odhalilo AVB včas, aby byla léčba úspěšná.

Jedním z vysvětlení tohoto selhání může být rychlý přechod (< 24 hodin) od normálního rytmu k AVB třetího stupně, který byl pozorován v některých kazuistikách. Takový rychlý přechod mohl být identifikován pouze náhodně týdenními fetálními echokardiogramy.

Patogeneze onemocnění, zprostředkovaná transplacentárním průchodem anti-Ro/SSA protilátek přes neonatální Fc receptor, není dobře pochopena, ale je pravděpodobně způsobena zánětlivou kaskádou následující po vazbě těchto protilátek na fetální srdeční myocyty.

Extranodální onemocnění, jako je dilatační kardiomyopatie, ventilová regurgitace a endokardiální fibroelastóza (EFE), mohou být spojeny s AVB. O stratifikaci rizika na základě hladin protilátek je k dispozici jen málo údajů.

Jedním z hlavních úkolů při zkoumání patofyziologie CHB je objasnění mechanismu, kterým mateřské autoprotilátky iniciují léze na místech antigenu, která jsou normálně intracelulární.

Jednou z hypotéz je, že antigeny Ro/La se přenášejí na povrch kardiomyocytů, které procházejí normální fyziologickou remodelací, což umožňuje přístup k antigenům cirkulací autoprotilátek a spouštěním následných imunitních odpovědí. Kromě toho studie in vitro prokázaly, že normální fetální kardiocyty jsou schopné pohltit apoptotické kardiocyty; tvorba imunitních komplexů na fagocytárních kardiocytech může zhoršit jejich clearance zdravými kardiocyty, což brání funkci kritické pro normální vývoj srdce plodu. Histologické hodnocení normálních fetálních srdcí skutečně neukazuje prakticky žádné apoptotické buňky, zatímco srdce plodů, které zemřou s CHB, vykazují rozsáhlou apoptózu. Apoptotické buňky zase vedou k infiltraci makrofágy, jejichž následná aktivace způsobuje uvolnění prozánětlivých a fibrotických cytokinů, jako je TNFα, a tím poškození tkáně a fibrózu.

Další hypotéza naznačuje, že existuje zkřížená reaktivita protilátek proti Ro s vápníkovými kanály typu L (LTCC) na povrchu kardiomyocytů, což narušuje homeostázu vápníku a způsobuje abnormality vedení. LTCC je rozhodující pro tvorbu akčního potenciálu v sinoatriálních a atrioventrikulárních uzlinách, které jsou oba náchylné k lézím vyplývajícím z neonatálního lupusu.

Další studie prokázala, že u mláďat se rozvine sinusová bradykardie a srdeční blok, když jsou pasivně imunizovány proti Ro/La protilátkám. Kromě toho by nadměrná exprese LTCC mohla zabránit srdeční blokádě po expozici Ro/La protilátkám, což naznačuje, že tyto protilátky negativně ovlivňují funkci LTCC.

Nízká penetrance autoimunitní CHB u matek s Ro/La protilátkami může indikovat ochranné faktory u plodu. Ukázalo se, že β2-GPI se váže na apoptotické fetální kardiomyocyty způsobem závislým na dávce a zabraňuje opsonizaci apoptotických kardiomyocytů mateřským IgG Ro60. Kromě toho pupečníková krev z autoimunitních dětí postižených CHB vykazovala významně nižší hladiny β2-GPI než nepostižené děti, což naznačuje, že β2-GPI může být protektivní pro plod v těhotenství vystaveném protilátkám Ro.

Kromě toho srdce z plodů, které zemřely na autoimunitní CHB, vykazovala přehnanou apoptózu ve srovnání s elektivně ukončenými fetálními srdci. Apoptóza byla doprovázena zvýšenou imunoreaktivitou TGF-β v extracelulární matrix a infiltrací makrofágů. Ukázalo se, že zvýšené SMAc barvení transdiferencujících myofibroblastů a zvýšená exprese kolagenu v srdečních fibroblastech jsou důsledky aktivace TGF-β.

Endokardiální fibroelastóza (EFE) si zaslouží zvláštní zmínku jako forma fibrózy myokardu, která se vyskytuje u 7 % dětí s autoimunitní CHB, i když jasná souvislost mezi těmito dvěma stavy nebyla prokázána. EFE může vést ke konečnému stadiu srdečního selhání a následné smrti: předchozí studie ukázala, že děti s EFE měly 51% úmrtnost au dětí se souběžnou kardiomyopatií tato míra vzrostla až o 100%. EFE lze detekovat na echokardiogramech jako oblasti nepravidelné echogenity na endokardiálních površích srdce plodu.

Chlopenní onemocnění je další vzácnou, ale závažnou komplikací autoimunitní CHB, přičemž dysfunkce tensorového aparátu se vyskytuje v 1,6 % případů. Echokardiografické studie ukazují nepravidelnou echogenitu papilárního svalu, detekovanou mezi 19-22 týdnem, zahrnující trikuspidální a mitrální chlopeň. Chlopenní regurgitace se může vyvinout prenatálně i postnatálně, od 34. týdne gestace do 26. týdne po porodu. Všechny děti potřebovaly urgentní operaci chlopně.

Dilatační kardiomyopatie (DCM) je další významnou, i když vzácnou srdeční komplikací vyskytující se u dětí s autoimunitní CHB, spojenou s vysokou mortalitou. U DCM je levá komora zvětšená a oslabená, což má za následek sníženou schopnost srdce pumpovat krev. DCM může být diagnostikována in utero spolu s CHB, ale může se projevit i po narození jako postnatální DCM. Rizikové faktory pro DCM zůstávají nejasné. Byly prokázány dva odlišné typy DCM: neonatální DCM a DCM s pozdním nástupem. Hydrops, EFE a perikardiální výpotek byly všechny spojeny s neonatální DCM; faktory spojené s pozdním nástupem DCM byly mimoevropský původ, implantace kardiostimulátoru a regurgitace chlopně. Je pozoruhodné, že použití fluorovaných steroidů nemělo žádný ochranný účinek proti pozdnímu nástupu DCM a žádný z rizikových faktorů spojených s neonatální DCM nebyl prediktivní pro pozdní nástup DCM.

Jak bylo dříve prokázáno, AV blok progreduje z „nekompletního“ bloku (první stupeň – AVB I) do „kompletního“ bloku (třetí stupeň – AVB III) a tuto progresi lze teoreticky detekovat prodloužením AV intervalu (z normálu při +3 SD nebo >150 ms); v časných stádiích by detekce změn srdečního rytmu plodu pomocí fetálního srdečního dopplera prováděného doma přímo pacientkou mohla umožnit včasnou identifikaci problému, rychlý přístup pacientky do referenčního Gynekologicko-porodnického centra, kde pacientka provede ultrazvuk plodu s případným potvrzením AV blokády, a včasnou diagnostiku s rychlým přístupem k mezinárodně doporučované léčbě. Léčba AVB stupně I nebo II dexamethasonem a dalšími terapiemi může zabránit progresi do stupně III AVB.

Přechod z nekompletní AV blokády na AVB stupně III se ukázal za méně než 24 hodin, což se proto také zdá být příležitostí pro účinnou léčbu; to naznačuje, že neúplnou AVB lze pouze příležitostně detekovat týdenní echokardiografií. Naopak časté (dvakrát denně) domácí monitorování fetálního srdečního rytmu (FHR) matkami může detekovat AVB druhého stupně, a tak určit terapeutické okno pro úspěch léčby.

Nakonec se zdá, že echokardiogram hodnotící mechanický AV interval nadhodnocuje elektrický PR interval s možností detekovat přechod z normálního rytmu na echokardiografický ekvivalent AVB I, který není patologický a v některých případech je přechodný.

Některé z faktorů, které zvyšují riziko rozvoje CHB, zahrnují pozitivní rodinnou anamnézu CHB v předchozích těhotenstvích a vysoké hladiny protilátek. Riziko se zvyšuje na 15%-20% u těch s pozitivní rodinnou anamnézou v předchozím těhotenství s CHB. Další vysoce rizikovou skupinou jsou pacienti s vysokou hladinou protilátek. V nedávné studii rizika těhotenství, stratifikované podle hladin anti-Ro/SSA, nebyly u těhotenství s hladinou protilátek pod 50 U/ml nalezeny žádné případy abnormalit vedení. Naopak u 8/127 (6 %) plodů s hladinami nad 50 U/ml došlo k poruchám vedení a 3 % měla CHB.

Několik studií ukazuje, že mateřské Ro/SSA protilátky, stejně jako všechny mateřské IgG, procházejí placentou počínaje počátkem druhého trimestru. Mezi 17. a 22. týdnem má kojenec < 10 % mateřské hladiny IgG, přičemž hladiny se výrazně zvyšují mezi 25. a 40. týdnem. Kvůli velkému zvýšení hladin v pupečníkové krvi, ke kterému dochází po 36. týdnu těhotenství, mají předčasně narozené děti nižší celkové hladiny IgG.

Zdá se, že IgG1 je přednostně transportován před IgG2, IgG3 a IgG4 pomocí FcRn, přičemž hladiny IgG1 u kojenců při porodu v termínu jsou téměř dvojnásobné u matky. Expozice vyvíjejícího se AVB plodu mateřským Ro/SSA protilátkám vede k lokálnímu zánětu a případně trvalému zjizvení AV uzlu plodu.

Jakmile je AV uzel poškozen, není schopen přenášet srdeční rytmus ze síně do komory a komorová frekvence se spoléhá na pomalý únikový mechanismus zajišťující srdeční výdej. Během posledních dvou desetiletí se lékaři snažili CHB včas identifikovat a zastavit její progresi. Některé skupiny se zejména pokusily sledovat změny na srdci plodu, které mohou předcházet CHB, pomocí fetálního echokardiogramu.

Jakmile byly tyto změny identifikovány, byly někdy léčeny dexamethasonem, kortikosteroidem, který prochází placentou. Výsledky těchto screeningových a léčebných snah však byly smíšené. Rozsáhlé studie jsou omezeny vzácností onemocnění. Novější údaje naznačují, že pacientky užívající hydroxychlorochin (HCQ) během těhotenství mohou mít nižší výskyt CHB u svých potomků, což naznačuje, že tento lék může předcházet CHB.

Protože nebyly provedeny rozsáhlé randomizované studie, existují omezené klinické údaje a žádné oficiální pokyny. Klinickým lékařům proto zůstávají určité nápady, ale omezené důkazy, které by jednoznačně podpořily přístupy k prevenci, předpovědi nebo léčbě CHB.

V nedávném konsensuálním dokumentu Clowse et al., u anti-Ro/SSA pozitivních těhotných žen sledovaných ve specializovaných centrech, 80 % ze 49 odborníků doporučilo screening sériovým fetálním echokardiogramem, přičemž většina respondentů (59 %) navrhla zahájit echokardiogramy v 16. týdnu a ukončit screening ve 28. týdnu, i když neexistovala žádná dohoda o ukončení screeningu. U žen bez anamnézy neonatálního lupusu respondentky doporučují fetální echokardiogram každý druhý týden (44 %) nebo týdně (28 %). U žen s předchozím dítětem s neonatálním lupusem 80 % doporučuje týdenní echokardiografii plodu. K prevenci CHB doporučilo HCQ 67 % respondentek a většina by začala před těhotenstvím (62 %). Respondenti byli požádáni o doporučení týkající se medikace pro léčbu různých stupňů CHB u těhotné pacientky s anti-Ro a anti-La pozitivním SLE ve 20. týdnu těhotenství. U prvního stupně respondenti doporučovali zahájit léčbu dexametazonem (53 %) nebo HCQ (43 %). Pro druhý stupeň respondenti doporučili zahájit léčbu dexametazonem (88 %). U třetího stupně respondenti doporučili zahájit léčbu dexamethasonem (55 %) nebo IVIg (33 %), ačkoli 27 % by nezahájilo žádnou léčbu.

Navzdory absenci oficiálních pokynů ve skutečnosti mnoho lékařů se zaměřením na těhotenství a revmatická onemocnění vyvinulo podobné modely ve screeningu, prevenci a léčbě CHB, a to natolik, že monitorování srdeční frekvence plodu pomocí fetálního srdečního Dopplera v místě bydliště, které má být provedeno bis nebo tris in die, představuje konsolidovaný přístup „správné klinické praxe“.

Srdeční projevy se nevyskytují náhodně, ale spíše se vyskytují v poměrně dobře definovaném období, mezi 18. a 26. týdnem, což lékařům umožňuje blíže se zaměřit na období sledování.

Studovaná hypotéza Progrese od normálního sinusového rytmu k úplné srdeční blokádě může být rychlá a může nastat během týdne nebo méně. Terapie vysokými dávkami steroidů nebo vysokými dávkami gamaglobulinu použitá několik dní po detekci úplného bloku přinesla kontroverzní výsledky. Je však možné, že v raných hodinách existuje příležitost, během níž může imunosupresivní terapie zvrátit některá velmi počáteční poškození.

Detekce srdečního bloku se obvykle provádí pomocí povrchového EKG, ale pokud je plod v dutině děložní, tato metoda není použitelná. Normální srdeční frekvence plodu je 100-130 tepů za minutu. V přítomnosti pokročilých bloků vedení nejsou všechny síňové kontrakce přenášeny do komor a zaznamenaná frekvence (což je ta komorová) hodně klesá a dosahuje 70-80 tepů za minutu nebo ještě nižších hodnot; takové nízké frekvence (u plodu) často odpovídají výskytu extrasystol nebo v každém případě nepravidelného srdečního tepu, vzhledem k tomu, že do komor se přenášejí pouze některé síňové kontrakce. Monitor srdeční frekvence, zvýrazňující bradykardii a/nebo nepravidelnosti srdečního tepu, může poskytnout cenné indikace, které naznačují výskyt srdečního bloku velmi brzy. Tuto blokádu však následně přesně odhalí fetální echokardiogram provedený během několika hodin na základě podezření zvýrazněného měřičem tepové frekvence. Hypotézou je, že v tak raném stadiu existuje příležitost k okamžitému použití dostupných terapií.

Měřič srdečního tepu tedy vzbuzuje podezření a následný kompletní ultrazvuk plodu diagnózu potvrdí či nepotvrdí.

Pokud by bylo možné prokázat, že sledování srdečního rytmu plodu odhaluje lékařsky reverzibilní onemocnění, které by v případě neléčení postoupilo do celoživotní kardiostimulace s mnoha přidruženými komorbiditami, aplikace takového protokolu u těhotných žen s pozitivním anti-Ro/SSA by se mohla stát standardní praxí, jak se již děje v jiných zemích.

Podobně by byl opodstatněný univerzální prenatální screening všech těhotných žen na přítomnost anti-Ro/SSA protilátek.

Dříve Cuneo et al. prokázala proveditelnost monitorování srdeční frekvence plodu pomocí dopplerovského zařízení pro domácí použití. V tomto projektu anti-Ro/SSA pozitivní těhotné ženy monitorovaly srdeční frekvenci a rytmus plodu dvakrát denně v domácím prostředí a podstoupily echokardiogram plodu, pokud byl srdeční rytmus plodu nepravidelný. První zkušenost byla následně rozšířena na 273 anti-Ro/SSA pozitivních těhotenství, obě monitorovaná jak echokardiografií, tak domácím monitorováním srdeční frekvence plodu, s povzbudivými výsledky.

Z novějšího šetření stejná skupina dospěla k závěru, že diagnostický práh pro BAV I. stupně závisí na gestačním věku.

Také Brucato et al. dříve publikoval kazuistiku 31leté ženy se SLE a pozitivní sérologií na protilátky anti-Ro/SSA, která podstoupila domácí monitorování srdeční frekvence plodu dopplerovským přístrojem. Ve 26. týdnu těhotenství matka při sledování zjistila arytmii. Během několika hodin byl proveden fetální echokardiogram, který nedokumentoval abnormality rytmu, pro které pacientka pokračovala v domácím sledování.

Účel studie Cílem této studie je zhodnotit výskyt fetálních BAV různého stupně u těhotných pacientek nesoucích autoprotilátky anti-SSA monitorováním srdeční frekvence plodu prováděným každých osm hodin doma po poučení o použití přístroje. Pokud toto monitorování odhalí bradykardii nebo nepravidelnosti srdečního rytmu plodu, bude následně rychle provedeno kompletní ultrazvukové vyšetření plodu, aby se potvrdilo či nepotvrdilo podezření vyplývající z monitorování prováděného doma. Tato studie tedy vyhodnotí výskyt této patologie fetálního rytmu u pacientek s takovou pozitivitou autoprotilátek a tytéž pacientky pak budou mít možnost přístupu k léčbě této fetální patologie doporučované na mezinárodní úrovni.

Kromě odhadovaného výskytu případů BAV u plodů těhotných žen s protilátkami anti Ro/SSA budou výzkumníci prostřednictvím této studie schopni vyhodnotit, zda velmi časná léčba může zlepšit konečný výsledek.