Fetal-Hope Study: A magzati pulzusszám otthoni monitorozása SSA+ terhes nőknél (FH)

Az autoimmun betegségekben, például a Sjögren-szindrómában (SS) és a szisztémás lupus erythematosusban (SLE) gyakori antigén A (Ro/SSA) anyai autoantitestek transzplacentális átjutása és a veleszületett szívblokk (CHB) közötti összefüggést már egy ideje megállapították.

Világszerte a reproduktív korú nők körülbelül 0,5-1%-a pozitív az anti-Ro/SSA antitestekre, és ezeknek a nőknek 1-2%-ánál a terhességet bonyolítják a magzat szívelégtelenségei, különösen a különböző fokú atrioventricularis blokkok (AVB).

A teljes harmadik fokú AVB az anti-Ro/SSA-nak kitett magzatok 2-4%-ánál fordul elő, de az esetek legfeljebb egyharmadában az első fokú AVB átmeneti jelei mutatkoznak. Az anyai Ro/SSA autoantitestekhez kapcsolódó magzati irreverzibilis teljes AVB jellemzően a terhesség 20. és 24. hete között alakul ki. Ennek az állapotnak a mortalitási aránya 17-30%, az AVB-vel született gyermekek egész életében súlyos szívingerlési morbiditás, valamint a következő terhességek során magas (10-szer nagyobb) a kiújulás kockázata.

Néhány CHB-es esetet első vagy másodfokú szívblokk előz meg. A szteroidos kezelést az első vagy másodfokú szívblokk CHB-vé történő progressziójának megelőzésére is javasolták, bár a hatás ellentmondásos.

A teljes vagy harmadik fokú AVB visszafordíthatatlannak tűnik, de anekdotikus jelentések azt sugallják, hogy a másodfokú AVB kezelése visszaállíthatja a sinus ritmust. Sajnos a hetente vagy kéthetente végzett magzati echokardiográfiás megfigyelés csak ritkán észleli az AVB-t időben ahhoz, hogy a kezelés sikeres legyen.

Ennek a kudarcnak az egyik magyarázata a normál ritmusról a harmadik fokú AVB-re való gyors átmenet (<24 óra), amely néhány esetjelentésben megfigyelhető. Ilyen gyors átmenetet csak véletlenül lehetett azonosítani a heti magzati echokardiogram alapján.

A betegség patogenezise, ​​amelyet az anti-Ro/SSA antitesteknek az újszülött Fc receptorán keresztül történő placentális áthaladása közvetít, nem teljesen ismert, de valószínűleg az ezen antitesteknek a magzati szívizomsejtekhez való kötődését követő gyulladásos kaszkádnak köszönhető.

Az extranodális betegségek, mint például a dilatált kardiomiopátia, a billentyű regurgitációja és az endokardiális fibroelastosis (EFE) összefüggésbe hozhatók az AVB-vel. Kevés adat áll rendelkezésre az antitestszinteken alapuló kockázati rétegződésről.

A CHB patofiziológiájának vizsgálata során az egyik legnagyobb kihívás annak a mechanizmusnak a tisztázása, amellyel az anyai autoantitestek léziókat indítanak el az antigén helyeken, amelyek általában intracellulárisak.

Az egyik hipotézis az, hogy a Ro/La antigének átjutnak a szívizomsejtek felszínére normál fiziológiás átalakuláson keresztül, lehetővé téve az antigénekhez való hozzáférést a keringő autoantitestek révén, és ezt követően immunválaszokat váltanak ki. Továbbá in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a normális magzati kardiociták képesek elnyelni az apoptotikus szívsejteket; a fagocita szívsejteken kialakuló immunkomplexek gátolhatják azok egészséges szívsejtek általi kiürülését, akadályozva a magzati szív normális fejlődése szempontjából kritikus funkciót. Valójában a normál magzati szívek szövettani értékelése gyakorlatilag nem mutat apoptotikus sejteket, míg a CHB-vel elhalt magzatok szíve kiterjedt apoptózist mutat. Az apoptotikus sejtek viszont makrofágok infiltrációjához vezetnek, amelyek későbbi aktiválódása pro-inflammatorikus és fibrotikus citokinek, például TNFα felszabadulását és ezáltal szövetkárosodást és fibrózist okoz.

Egy másik hipotézis azt sugallja, hogy a Ro-antitestek keresztreaktivitása L-típusú kalciumcsatornákkal (LTCC) van a szívizomsejtek felszínén, ami megzavarja a kalcium homeosztázist és vezetési rendellenességeket okoz. Az LTCC kritikus fontosságú az akciós potenciál létrehozása szempontjából a sinoatrialis és atrioventrikuláris csomópontokban, mindkettő hajlamos az újszülöttkori lupus okozta elváltozásokra.

Egy másik tanulmány kimutatta, hogy a kölykökben sinus bradycardia és szívblokk alakul ki, amikor Ro/La antitestekkel szemben passzívan immunizálják őket. Ezenkívül az LTCC túlzott expressziója megakadályozhatja a szívblokkot Ro/La antitestek hatására, ami arra utal, hogy ezek az antitestek negatívan befolyásolják az LTCC működését.

Az autoimmun CHB alacsony penetranciája Ro/La antitestekkel rendelkező anyáknál védőfaktorokat jelezhet a magzatban. Kimutatták, hogy a β2-GPI dózisfüggő módon kötődik az apoptotikus magzati kardiomiocitákhoz, és megakadályozza az apoptotikus kardiomiociták anyai IgG Ro60 általi opszonizációját. Ezenkívül az autoimmun CHB-fertőzött csecsemők köldökzsinórvérében szignifikánsan alacsonyabb β2-GPI szintek mutatkoztak, mint a nem érintett csecsemőkben, ami arra utal, hogy a β2-GPI védelmet nyújthat a magzat számára Ro-antitesteknek kitett terhességben.

Ezenkívül az autoimmun CHB-ben elhalt magzatok szívei túlzott apoptózist mutattak az elektíven megszakított magzati szívekhez képest. Az apoptózist fokozott TGF-β immunreaktivitás kísérte az extracelluláris mátrixban és makrofág infiltráció. A transzdifferenciálódó myofibroblasztok fokozott SMAc festődése és a szív fibroblasztokban a fokozott kollagénexpresszió a TGF-β aktiváció következményei.

Az endokardiális fibroelastosis (EFE) külön említést érdemel, mint a szívizomfibrózis egyik formája, amelyet az autoimmun CHB-ben szenvedő gyermekek 7%-ánál találtak meg, bár a két állapot közötti egyértelmű összefüggést nem mutatták ki. Az EFE végstádiumú szívelégtelenséghez és az azt követő halálhoz vezethet: egy korábbi tanulmány kimutatta, hogy az EFE-ben szenvedő gyermekek halálozási aránya 51%, az egyidejű kardiomiopátiában szenvedőknél pedig ez az arány 100% -ra emelkedett. Az EFE az echokardiogramon a magzati szív endokardiális felszínén szabálytalan echogenitású területekként mutatható ki.

A billentyűbetegség az autoimmun CHB másik ritka, de súlyos szövődménye, a tenzorkészülék diszfunkciója az esetek 1,6%-ában fordul elő. Az echokardiográfiás vizsgálatok szabálytalan papilláris izom-echogenitást mutatnak, amelyet 19-22 hét között észleltek, a tricuspidalis és a mitralis billentyűket érintve. A billentyűregurgitáció prenatálisan és posztnatálisan is kialakulhat, a terhesség 34. hetétől a születés utáni 26 hétig. Valamennyi gyereknek sürgős billentyűműtétre volt szüksége.

A tágult kardiomiopátia (DCM) a másik jelentős, bár ritka kardiális szövődmény, amelyet autoimmun CHB-ben szenvedő gyermekeknél találtak, és amely magas mortalitási arányhoz kapcsolódik. A DCM-ben a bal kamra megnagyobbodik és legyengül, ami a szív vérpumpáló képességének csökkenését eredményezi. A DCM diagnosztizálható méhen belül a CHB-vel együtt, de születés után is megnyilvánulhat postnatalis DCM-ként. A DCM kockázati tényezői továbbra is tisztázatlanok. A DCM két különböző típusát mutatták ki: az újszülöttkori DCM-et és a késői megjelenésű DCM-et. A Hydrops, az EFE és a pericardialis folyadékgyülem mind összefüggésbe hozható az újszülöttkori DCM-mel; A késői megjelenésű DCM-hez kapcsolódó tényezők a nem európai származásúak, a pacemaker beültetés és a billentyű regurgitációja voltak. Nevezetesen, a fluorozott szteroidok alkalmazása nem fejtett ki védő hatást a késői megjelenésű DCM-mel szemben, és az újszülöttkori DCM-hez kapcsolódó kockázati tényezők egyike sem jelezte előre a késői megjelenésű DCM-et.

Amint azt korábban bemutattuk, az AV-blokk a "nem teljes" blokkról (első fokú - AVB I) a "teljes" blokkra (harmadik fokú - AVB III) fejlődik, és ez a progresszió elméletileg kimutatható az AV-intervallum megnyúlásával (normálistól +3 SD-nél vagy >150 ms-nál); A korai stádiumban a magzati szívritmus-elváltozások kimutatása, közvetlenül a beteg által otthon végzett magzati szívdoppler segítségével lehetővé teheti a probléma korai felismerését, a beteg gyors bejutását a referencia Nőgyógyászati ​​és Szülészeti Centrumba, ahol magzati ultrahangot végeznek az AV-blokk esetleges megerősítésével, valamint a korai diagnózis felállítását, a nemzetközileg ajánlott kezelés gyors elérhetőségét. Az I. vagy II. fokozatú AVB dexametazonnal és más terápiákkal történő kezelése megakadályozhatja a III.

Kimutatták, hogy a nem teljes AV-blokkról a III. fokozatú AVB-re való átmenet kevesebb, mint 24 órán belül megtörténik, ami ezért a hatékony kezelés lehetőségének ablakának tűnik; ez arra utal, hogy a nem teljes AVB csak alkalmanként mutatható ki heti echokardiográfiával. Ezzel szemben a magzati szívritmus (FHR) anyák általi gyakori (naponta kétszer) otthoni monitorozása képes kimutatni a másodfokú AVB-t, így azonosítani a kezelés sikerének terápiás ablakát.

Végül úgy tűnik, hogy a mechanikus AV intervallumot értékelő echokardiogram túlbecsüli az elektromos PR intervallumot, és lehetővé teszi a normál ritmusból az AVB I echokardiográfiás megfelelőjébe való átmenet észlelését, ami nem patológiás és bizonyos esetekben átmeneti.

A CHB kialakulásának kockázatát növelő tényezők közé tartozik a CHB pozitív családi anamnézise a korábbi terhességekben és a magas antitestszint. A kockázat 15-20%-ra növekszik azoknál, akiknél pozitív a családi anamnézis a korábbi CHB-terhességben. Egy másik nagy kockázatú csoport a magas antitestszinttel rendelkező betegek. Egy közelmúltban végzett terhességi kockázati tanulmányban, amelyet az anti-Ro/SSA szintekkel rétegeztek, nem találtak vezetési rendellenességet az 50 U/ml alatti antitestszintű terhességekben. Ezzel szemben az 50 U/ml feletti magzatok 8/127-énél (6%) alakult ki vezetési rendellenesség, és 3%-ánál volt CHB.

Számos tanulmány kimutatta, hogy az anyai Ro/SSA antitestek, mint minden anyai IgG, a korai második trimesztertől kezdve átjutnak a placentán. A 17. és 22. hét között a csecsemőben az anyai IgG szint 10%-a alatti, a 25. és 40. hét között pedig jelentősen emelkedik. A köldökzsinórvér-szint nagymértékű növekedése miatt, amely a terhesség 36. hetét követően következik be, a koraszülöttek összes IgG-szintje alacsonyabb.

Úgy tűnik, hogy az IgG1-et az IgG2, IgG3 és IgG4 helyett az FcRn preferálja, a csecsemő IgG1 szintje koraszüléskor majdnem kétszerese az anyai szintnek. A fejlődő magzati AVB anyai Ro/SSA antitesteknek való kitettsége helyi gyulladáshoz és végső soron a magzati AV-csomó tartós hegesedéséhez vezet.

Sérülés után az AV-csomó nem tudja továbbítani a szívritmust a pitvarból a kamrába, és a kamrai frekvencia lassú szökési mechanizmusra támaszkodik a perctérfogat biztosítására. Az elmúlt két évtizedben az orvosok erőfeszítéseket tettek a CHB korai felismerésére és progressziójának megállítására. Egyes csoportok különösen a magzati szívben bekövetkezett változásokat kísérelték meg nyomon követni, amelyek a CHB-t megelőzhetik a magzati echokardiogram segítségével.

Miután azonosították ezeket a változásokat, néha dexametazonnal kezelték, egy kortikoszteroiddal, amely átjut a placentán. E szűrési és kezelési erőfeszítések eredményei azonban vegyesek voltak. A nagyszabású vizsgálatoknak a betegség ritkasága korlátozza. A legújabb adatok azt mutatják, hogy a terhesség alatt hidroxiklorokint (HCQ) szedő betegeknél alacsonyabb lehet a CHB aránya utódaikban, ami arra utal, hogy ez a gyógyszer megakadályozhatja a CHB-t.

Mivel nem végeztek nagyszabású randomizált vizsgálatokat, korlátozottak a klinikai adatok, és nincsenek hivatalos iránymutatások. Ezért a klinikusoknak maradt néhány ötletük, de korlátozott bizonyítékok egyértelműen alátámasztják a CHB megelőzésére, előrejelzésére vagy kezelésére vonatkozó megközelítéseket.

Clowse és munkatársai egy közelmúltbeli konszenzusos dokumentuma szerint az anti-Ro/SSA-pozitív terhes nők esetében, akiket külön központokban követtek nyomon, a 49 szakértő 80%-a javasolta a sorozatos magzati echokardiográfiás szűrést, a válaszadók többsége (59%) pedig azt javasolta, hogy a 16. héten kezdjék meg az echokardiográfiát, és hagyják abba a szűrést, bár a 28. héten nem volt megegyezés. Azon nők számára, akiknek a kórelőzményében nem fordult elő újszülöttkori lupus, a válaszadók kéthetente (44%) vagy hetente (28%) javasolják a magzati echokardiogramot. Az újszülöttkori lupuszban szenvedő nők 80%-a heti magzati echokardiogramot javasol. A CHB megelőzésére a válaszadók 67%-a javasolta a HCQ-t, és a legtöbben a terhesség előtt kezdenék el (62%). A válaszadóktól gyógyszerezési irányelveket kértünk a CHB különböző fokú kezelésére 20 hetes terhes, anti-Ro és anti-La pozitív SLE nőbetegeknél. Első fokon a válaszadók a dexametazon (53%) vagy a HCQ (43%) kezdését javasolták. Másodfok esetén a válaszadók a dexametazon megkezdését javasolták (88%). Harmadfok esetén a válaszadók a dexametazon (55%) vagy az IVIg (33%) megkezdését javasolták, bár 27% nem kezd el semmilyen kezelést.

A hivatalos iránymutatások hiánya ellenére valójában sok olyan orvos, aki a terhességre és a reumás betegségekre összpontosít, hasonló modelleket dolgozott ki a CHB szűrésére, megelőzésére és kezelésére, olyannyira, hogy a magzati szívfrekvencia monitorozása magzati szív Dopplerrel a lakóhelyen, amelyet két vagy három alkalommal kell elvégezni, a „jó klinikai gyakorlat” konszolidált megközelítését jelenti.

A kardiális megnyilvánulások nem véletlenszerűen, hanem egy meglehetősen jól meghatározott időszak alatt, 18 és 26 hét között fordulnak elő, így a klinikusok jobban összpontosíthatnak a megfigyelési időszakra.

Vizsgált hipotézis A normál szinuszritmusból a teljes szívblokkba való előrehaladás gyors lehet, egy hét alatt vagy még ennél is rövidebb idő alatt. A nagy dózisú szteroid vagy nagy dózisú gamma-globulin terápia, amelyet néhány nappal a teljes blokk észlelése után alkalmaztak, ellentmondásos eredményeket hozott. Lehetséges azonban, hogy a korai órákban lehetőség nyílik arra, hogy az immunszuppresszív terápia visszafordítson néhány nagyon kezdeti károsodást.

A szívblokk kimutatása általában felszíni EKG-val történik, de amíg a magzat a méhüregben van, ez a módszer nem alkalmazható. A normális magzati szívverés 100-130 bpm. Előrehaladott vezetési blokkok jelenlétében nem minden pitvari összehúzódás kerül át a kamrákba, és a rögzített frekvencia (ami a kamrai) nagymértékben csökken, eléri a 70-80 bpm-et vagy még ennél is alacsonyabb értékeket; az ilyen alacsony frekvenciák (a magzat esetében) gyakran megfelelnek az extrasystoles megjelenésének vagy minden esetben szabálytalan szívverésnek, tekintettel arra, hogy csak néhány pitvari összehúzódás kerül át a kamrákba. A szívfrekvencia monitor, amely kiemeli a bradycardiát és/vagy a szívritmuszavarokat, értékes jelzéseket adhat a szívblokk nagyon korai megjelenésére. Ezt az elzáródást azonban a pulzusmérővel kiemelt gyanú alapján néhány órán belül elvégzett magzati echokardiográfia pontosan kimutatja. A hipotézis az, hogy ilyen korai szakaszban van lehetőség a rendelkezésre álló terápiák azonnali használatára.

A pulzusmérő tehát felveti a gyanút, és az ezt követő teljes magzati ultrahang megerősíti vagy sem a diagnózist.

Ha kimutatható lenne a magzati szívritmus-ellenőrzés egy orvosilag visszafordítható betegség kimutatására, amely kezelés hiányában élethosszig tartó szívritmus-szabályozássá válna, számos társbetegséggel együtt, egy ilyen protokoll alkalmazása terhes nőknél az anti-Ro/SSA pozitív szokásos gyakorlattá válhatna, ahogy ez más országokban már megtörténik.

Hasonlóképpen indokolt lenne minden terhes nő általános prenatális szűrése az anti-Ro/SSA antitestek jelenlétére.

Korábban Cuneo et al. bemutatta a magzati pulzusszám otthoni Doppler készülékkel történő monitorozásának megvalósíthatóságát. Ebben a projektben az anti-Ro/SSA-pozitív terhes nők otthoni körülmények között naponta kétszer ellenőrizték a magzat szívverését és ritmusát, és ha a magzati szívritmus szabálytalan volt, magzati echokardiogramon estek át. Az első tapasztalatot ezt követően 273 anti-Ro/SSA pozitív terhességre terjesztették ki, mindkettőt echokardiográfiával és otthoni magzati pulzusszám-monitorozással is figyelemmel kísérve, biztató eredményekkel.

Egy újabb vizsgálatból ugyanez a csoport arra a következtetésre jutott, hogy az I. fokozatú BAV diagnosztikai küszöbe a terhességi kortól függ.

Továbbá Brucato és mtsai. korábban közzétett egy esetjelentést egy 31 éves nőről, aki SLE-ben szenved, és az anti-Ro/SSA antitestek szerológiája pozitív volt, és akinél Doppler készülékkel otthoni monitorozáson esett át a magzati pulzusszám. A terhesség 26. hetében a megfigyelés során az anya szívritmuszavart talált. Néhány órán belül magzati echokardiográfia készült, amely ritmuszavart nem dokumentált, ezért a beteg az otthoni monitorozást folytatta.

A vizsgálat célja Jelen vizsgálat célja az SSA-ellenes autoantitesteket hordozó terhes betegek különböző fokú magzati BAV incidenciájának értékelése a magzati pulzusszám otthoni nyolcóránkénti monitorozásával, a készülék használati utasítását követően. Ha ez a monitorozás bradycardiát vagy magzati szívritmuszavart észlel, a későbbiekben gyorsan teljes magzati ultrahangvizsgálatot végeznek, hogy megerősítsék vagy sem az otthon végzett monitorozás gyanúját. Ez a tanulmány ezért értékelni fogja a magzati ritmus ezen patológiájának előfordulását az ilyen autoantitest-pozitív betegeknél, és ugyanezek a betegek lehetőséget kapnak arra, hogy hozzáférjenek a nemzetközi szinten ajánlott kezelésekhez a magzati patológia kezelésére.

Az anti-Ro/SSA antitestekkel rendelkező terhes nők magzataiban előforduló BAV-esetek becsült incidenciája mellett a vizsgálat során a kutatók képesek lesznek értékelni, hogy a nagyon korai kezelés javíthatja-e a végső eredményt.