Badanie Fetal-Hope: Domowe monitorowanie tętna płodu u kobiet w ciąży z SSA+ (FH)

Związek między przezłożyskowym pasażem matczynych autoprzeciwciał przeciwko antygenowi A (Ro/SSA), powszechnym w chorobach autoimmunologicznych, takich jak zespół Sjögrena (SS) i toczeń rumieniowaty układowy (SLE), a wrodzonym blokiem serca (CHB) został ustalony od pewnego czasu.

Na całym świecie około 0,5-1% kobiet w wieku rozrodczym ma przeciwciała anty-Ro/SSA, a u 1-2% tych kobiet ciąża będzie powikłana wadami serca płodu, zwłaszcza blokami przedsionkowo-komorowymi (AVB) różnego stopnia.

Całkowite AVB trzeciego stopnia występuje u 2-4% płodów narażonych na anty-Ro/SSA, ale nawet w jednej trzeciej przypadków występują przejściowe objawy AVB pierwszego stopnia. Płodowe nieodwracalne całkowite AVB związane z matczynymi autoprzeciwciałami Ro/SSA zwykle rozwija się między 20. a 24. tygodniem ciąży. Schorzenie to charakteryzuje się śmiertelnością 17-30%, obarczone jest ciężką chorobowością stymulacyjną przez całe życie dzieci urodzonych z AVB oraz dużym (10-krotnie większym) ryzykiem nawrotu w kolejnych ciążach.

Niektóre przypadki z CHB są poprzedzone blokiem przedsionkowo-komorowym pierwszego lub drugiego stopnia. Sugerowano również leczenie sterydami w celu zapobiegania progresji bloku serca pierwszego lub drugiego stopnia do CHB, chociaż efekt jest kontrowersyjny.

Wydaje się, że całkowity lub AVB trzeciego stopnia jest nieodwracalny, ale niepotwierdzone doniesienia sugerują, że leczenie AVB drugiego stopnia może przywrócić rytm zatokowy. Niestety, cotygodniowa lub dwutygodniowa obserwacja echokardiograficzna płodu rzadko wykrywała AVB na czas, aby leczenie było skuteczne.

Jednym z wyjaśnień tego niepowodzenia może być szybkie przejście (<24 godzin) od normalnego rytmu do AVB trzeciego stopnia obserwowane w niektórych opisach przypadków. Tak szybkie przejście można było zidentyfikować tylko przypadkowo za pomocą cotygodniowych echokardiogramów płodu.

Patogeneza choroby, w której pośredniczy pasaż przeciwciał anty-Ro/SSA przez łożysko przez noworodkowy receptor Fc, nie jest dobrze poznana, ale prawdopodobnie jest spowodowana kaskadą zapalną po związaniu tych przeciwciał z miocytami serca płodu.

Choroby pozawęzłowe, takie jak kardiomiopatia rozstrzeniowa, niedomykalność zastawek i fibroelastoza wsierdzia (EFE) mogą być związane z AVB. Dostępnych jest niewiele danych dotyczących stratyfikacji ryzyka w oparciu o poziomy przeciwciał.

Jednym z głównych wyzwań w badaniu patofizjologii CHB jest wyjaśnienie mechanizmu, za pomocą którego matczyne autoprzeciwciała inicjują zmiany w miejscach antygenu, które normalnie są wewnątrzkomórkowe.

Jedna z hipotez głosi, że antygeny Ro/La przenoszą się na powierzchnię kardiomiocytów przechodzących normalną przebudowę fizjologiczną, umożliwiając dostęp do antygenów przez krążące autoprzeciwciała i wyzwalając kolejne odpowiedzi immunologiczne. Ponadto badania in vitro wykazały, że normalne kardiocyty płodu są zdolne do pochłaniania kardiocytów apoptotycznych; tworzenie kompleksów immunologicznych na kardiocytach fagocytarnych może upośledzać ich usuwanie przez zdrowe kardiocyty, utrudniając funkcję krytyczną dla prawidłowego rozwoju serca płodu. Rzeczywiście, ocena histologiczna prawidłowych serc płodowych nie wykazuje praktycznie żadnych komórek apoptotycznych, podczas gdy serca płodów, które umierają z powodu CHB, wykazują rozległą apoptozę. Z kolei komórki apoptotyczne prowadzą do infiltracji przez makrofagi, których późniejsza aktywacja powoduje uwolnienie cytokin prozapalnych i włókniących, takich jak TNFα, a tym samym uszkodzenie i zwłóknienie tkanek.

Inna hipoteza sugeruje, że na powierzchni kardiomiocytów dochodzi do krzyżowej reaktywności przeciwciał Ro z kanałami wapniowymi typu L (LTCC), co zaburza homeostazę wapnia i powoduje zaburzenia przewodzenia. LTCC ma kluczowe znaczenie dla generowania potencjału czynnościowego w węzłach zatokowo-przedsionkowych i przedsionkowo-komorowych, które są podatne na uszkodzenia wynikające z tocznia noworodkowego.

Inne badanie wykazało, że u szczeniąt rozwija się bradykardia zatokowa i blok serca, gdy są biernie immunizowane przeciwciałami Ro/La. Ponadto nadekspresja LTCC może zapobiegać blokowi serca po ekspozycji na przeciwciała Ro / La, co sugeruje, że przeciwciała te negatywnie wpływają na funkcję LTCC.

Niska penetracja autoimmunologicznego CHB u matek z przeciwciałami Ro/La może wskazywać na czynniki ochronne u płodu. Wykazano, że β2-GPI wiąże się z apoptotycznymi kardiomiocytami płodu w sposób zależny od dawki i zapobiega opsonizacji apoptotycznych kardiomiocytów przez matczyną IgG Ro60. Ponadto krew pępowinowa niemowląt dotkniętych chorobą autoimmunologiczną CHB wykazała znacznie niższe poziomy β2-GPI niż niemowlęta zdrowe, co sugeruje, że β2-GPI może chronić płód w ciąży narażony na przeciwciała Ro.

Ponadto serca płodów, które zmarły z powodu autoimmunologicznego CHB, wykazywały przesadną apoptozę w porównaniu z sercami płodów poddanych planowej terminacji. Apoptozie towarzyszyła zwiększona immunoreaktywność TGF-β w macierzy pozakomórkowej i naciek makrofagów. Wykazano, że zwiększone barwienie SMAc transdyferencjacyjnych miofibroblastów i zwiększona ekspresja kolagenu w fibroblastach serca są konsekwencjami aktywacji TGF-β.

Na szczególną uwagę zasługuje fibroelastoza wsierdzia (EFE) jako postać zwłóknienia mięśnia sercowego występująca u 7% dzieci z autoimmunologicznym przewlekłym zapaleniem pęcherza moczowego, chociaż nie wykazano wyraźnego związku między tymi dwoma stanami. EFE może prowadzić do schyłkowej niewydolności serca i późniejszej śmierci: poprzednie badanie wykazało, że śmiertelność dzieci z EFE wynosiła 51%, a wśród dzieci ze współistniejącą kardiomiopatią wskaźnik ten wzrósł nawet do 100%. EFE można wykryć na echokardiogramach jako obszary o nieregularnej echogeniczności na wsierdziowych powierzchniach serca płodu.

Choroba zastawkowa jest kolejnym rzadkim, ale poważnym powikłaniem autoimmunologicznego CHB, z dysfunkcją aparatu tensorowego występującą w 1,6% przypadków. Badania echokardiograficzne wykazują nieregularną echogeniczność mięśni brodawkowatych, wykrywaną między 19 a 22 tygodniem, obejmującą zastawkę trójdzielną i mitralną. Niedomykalność zastawek może rozwinąć się zarówno w okresie prenatalnym, jak i postnatalnym, od 34 tygodnia ciąży do 26 tygodnia po urodzeniu. Wszystkie dzieci wymagały pilnej operacji zastawki.

Kardiomiopatia rozstrzeniowa (DCM) jest kolejnym istotnym, choć rzadkim, powikłaniem sercowym występującym u dzieci z autoimmunologicznym przewlekłym zapaleniem wątroby typu B, związanym z wysoką śmiertelnością. W DCM lewa komora jest powiększona i osłabiona, co powoduje zmniejszenie zdolności serca do pompowania krwi. DCM można zdiagnozować in utero wraz z CHB, ale może również objawiać się po urodzeniu jako DCM poporodowa. Czynniki ryzyka DCM pozostają niejasne. Wykazano dwa różne typy DCM: noworodkową DCM i późną postać DCM. Hydrops, EFE i wysięk osierdziowy były związane z DCM u noworodków; czynnikami związanymi z DCM o późnym początku były pochodzenie spoza Europy, wszczepienie stymulatora i niedomykalność zastawki. Warto zauważyć, że stosowanie fluorowanych sterydów nie miało działania ochronnego przed DCM o późnym początku, a żaden z czynników ryzyka związanych z DCM u noworodków nie przewidywał DCM o późnym początku.

Jak wykazano wcześniej, blok AV postępuje od bloku „niepełnego” (pierwszego stopnia – AVB I) do bloku „całkowitego” (trzeciego stopnia – AVB III), a postęp ten można teoretycznie wykryć poprzez wydłużenie odstępu AV (od normy o +3 SD lub >150 ms); wykrycie we wczesnym stadium zaburzeń rytmu serca płodu za pomocą badania dopplerowskiego serca płodu wykonanego bezpośrednio przez pacjentkę w domu mogłoby pozwolić na wczesne rozpoznanie problemu, szybki dostęp pacjentki do referencyjnego Centrum Ginekologii i Położnictwa, gdzie pacjentka wykona USG płodu z ewentualnym potwierdzeniem bloku przedsionkowo-komorowego oraz wczesną diagnostykę z szybkim dostępem do zalecanego na świecie leczenia. Leczenie AVB stopnia I lub II deksametazonem i innymi terapiami może zapobiec progresji do AVB stopnia III.

Wykazano, że przejście od niecałkowitego bloku przedsionkowo-komorowego do AVB stopnia III następuje w czasie krótszym niż 24 godziny, co również wydaje się być szansą na skuteczne leczenie; sugeruje to, że niekompletne AVB można wykryć tylko sporadycznie za pomocą cotygodniowej echokardiografii. I odwrotnie, częste (dwa razy dziennie) monitorowanie rytmu serca płodu (FHR) w domu przez matki może wykryć AVB drugiego stopnia, identyfikując w ten sposób okno terapeutyczne dla powodzenia leczenia.

Wreszcie echokardiogram oceniający mechaniczny odstęp AV wydaje się zawyżać elektryczny odstęp PR, z możliwością wykrycia przejścia od rytmu prawidłowego do echokardiograficznego odpowiednika AVB I, co nie jest patologiczne iw niektórych przypadkach jest przemijające.

Niektóre z czynników zwiększających ryzyko rozwoju CHB obejmują pozytywny wywiad rodzinny w kierunku CHB w poprzednich ciążach i wysoki poziom przeciwciał. Ryzyko wzrasta do 15-20% u kobiet z dodatnim wywiadem rodzinnym w poprzedniej ciąży z CHB. Kolejną grupą wysokiego ryzyka są pacjenci z wysokim poziomem przeciwciał. W niedawnym badaniu ryzyka ciąży, stratyfikowanym według poziomów anty-Ro/SSA, nie stwierdzono przypadków nieprawidłowości przewodzenia w ciążach z poziomem przeciwciał poniżej 50 U/ml. Odwrotnie, u 8/127 (6%) płodów z poziomami powyżej 50 U/ml rozwinęły się nieprawidłowości przewodzenia, a u 3% wystąpiło CHB.

Kilka badań wykazało, że matczyne przeciwciała Ro/SSA, podobnie jak wszystkie matczyne IgG, przenikają przez łożysko już na początku drugiego trymestru. Między 17 a 22 tygodniem niemowlę ma <10% matczynego poziomu IgG, przy czym poziomy znacznie wzrastają między 25 a 40 tygodniem. Ze względu na duży wzrost poziomu we krwi pępowinowej, który występuje po 36 tygodniu ciąży, wcześniaki mają niższe całkowite poziomy IgG.

Wydaje się, że IgG1 jest preferencyjnie transportowana przez FcRn w stosunku do IgG2, IgG3 i IgG4, przy czym poziom IgG1 u niemowląt przy porodzie o czasie jest prawie dwukrotnie wyższy niż u matki. Ekspozycja rozwijającego się AVB płodu na matczyne przeciwciała Ro/SSA prowadzi do miejscowego stanu zapalnego i ostatecznie do trwałego bliznowacenia płodowego węzła AV.

Po uszkodzeniu węzeł AV nie jest w stanie przekazywać rytmu serca z przedsionka do komory, a częstość komór zależy od powolnego mechanizmu ucieczki w celu zapewnienia pojemności minutowej serca. W ciągu ostatnich dwudziestu lat lekarze podejmowali wysiłki w celu wczesnego rozpoznania CHB i zatrzymania jego postępu. W szczególności niektóre grupy próbowały monitorować zmiany w sercu płodu, które mogą poprzedzać CHB, za pomocą echokardiogramu płodu.

Po zidentyfikowaniu zmiany te były czasami leczone deksametazonem, kortykosteroidem przenikającym przez łożysko. Jednak wyniki tych badań przesiewowych i wysiłków terapeutycznych były mieszane. Badania na dużą skalę są ograniczone ze względu na rzadkość występowania choroby. Nowsze dane wskazują, że pacjentki przyjmujące hydroksychlorochinę (HCQ) w czasie ciąży mogą mieć niższy wskaźnik CHB u swojego potomstwa, co sugeruje, że lek ten może zapobiegać CHB.

Ponieważ nie przeprowadzono randomizowanych badań na dużą skalę, dane kliniczne są ograniczone i nie ma oficjalnych wytycznych. Dlatego klinicyści mają pewne pomysły, ale ograniczone dowody wyraźnie wspierające podejście do zapobiegania, przewidywania lub leczenia CHB.

W niedawnym konsensusie opublikowanym przez Clowse i wsp., dotyczącym anty-Ro/SSA-dodatnich kobiet w ciąży, które były obserwowane w wyspecjalizowanych ośrodkach, 80% z 49 ekspertów zalecało seryjne badania echokardiograficzne płodu, przy czym większość respondentów (59%) zasugerowała rozpoczęcie badań echokardiograficznych w 16. tygodniu i przerwanie badań przesiewowych w 28. W przypadku kobiet bez historii tocznia noworodkowego respondenci zalecają wykonywanie echokardiogramu płodu co drugi tydzień (44%) lub co tydzień (28%). W przypadku kobiet z poprzednim dzieckiem z toczniem noworodkowym 80% zaleca cotygodniowe badanie echokardiograficzne płodu. Aby zapobiec wzw B, HCQ zaleciło 67% respondentek, a większość zaczęłaby je przed ciążą (62%). Respondentów poproszono o wytyczne dotyczące leków do leczenia różnych stopni WZW u pacjentki w 20. tygodniu ciąży z SLE anty-Ro i anty-La dodatnim. W przypadku pierwszego stopnia respondenci zalecali rozpoczęcie leczenia deksametazonem (53%) lub HCQ (43%). W przypadku drugiego stopnia respondenci zalecali rozpoczęcie leczenia deksametazonem (88%). W przypadku trzeciego stopnia respondenci zalecali rozpoczęcie leczenia deksametazonem (55%) lub IVIg (33%), chociaż 27% nie rozpoczęłoby żadnego leczenia.

Pomimo braku oficjalnych wytycznych, w rzeczywistości wielu lekarzy zajmujących się ciążą i chorobami reumatycznymi opracowało podobne modele badań przesiewowych, profilaktyki i leczenia CHB, do tego stopnia, że ​​monitorowanie tętna płodu za pomocą Dopplera serca płodu w miejscu zamieszkania, które ma być wykonywane bis lub tris in die, stanowi skonsolidowane podejście „dobrej praktyki klinicznej”.

Objawy sercowe nie pojawiają się przypadkowo, ale raczej w dość dobrze zdefiniowanym okresie, między 18 a 26 tygodniem, co pozwala klinicystom skupić się bardziej na okresie obserwacji.

Badana hipoteza Progresja od prawidłowego rytmu zatokowego do całkowitego bloku serca może być szybka, w ciągu tygodnia lub krócej. Terapia sterydami w dużych dawkach lub gamma globulinami w dużych dawkach stosowana kilka dni po wykryciu całkowitego bloku przyniosła kontrowersyjne wyniki. Jednak możliwe jest, że we wczesnych godzinach pojawi się okno możliwości, w którym terapia immunosupresyjna może odwrócić niektóre bardzo początkowe uszkodzenia.

Wykrywanie bloku serca zwykle przeprowadza się za pomocą powierzchniowego EKG, ale gdy płód znajduje się w jamie macicy, metoda ta nie ma zastosowania. Normalne tętno płodu wynosi 100-130 uderzeń na minutę. W obecności zaawansowanych bloków przewodzenia nie wszystkie skurcze przedsionków są przekazywane do komór, a rejestrowana częstość (czyli komorowa) znacznie spada, osiągając wartości 70-80 uderzeń na minutę lub nawet mniejsze; takie niskie częstotliwości (dla płodu) często odpowiadają pojawieniu się dodatkowych skurczów lub w każdym przypadku nieregularnego bicia serca, biorąc pod uwagę, że tylko niektóre skurcze przedsionków są przekazywane do komór. Monitor częstotliwości pracy serca, uwidaczniający bradykardię i/lub nieregularne bicie serca, może dostarczyć cennych wskazówek sugerujących pojawienie się bloku serca bardzo wcześnie. Blokada ta zostanie jednak dokładnie wykryta przez echokardiogram płodu wykonany w ciągu kilku godzin na podstawie podejrzenia zaznaczonego pulsometrem. Hipotezą jest, że w tak wczesnym stadium jest szansa na szybkie wykorzystanie dostępnych terapii.

Pulsometr budzi zatem podejrzenie, a późniejsze pełne USG płodu potwierdzi lub nie diagnozę.

Gdyby można było wykazać, że obserwacja rytmu serca płodu wykrywa medycznie odwracalną chorobę, która nieleczona prowadziłaby do stymulacji serca przez całe życie, wraz z wieloma powiązanymi chorobami współistniejącymi, zastosowanie takiego protokołu u kobiet w ciąży anty-Ro/SSA dodatnich mogłoby stać się standardową praktyką, jak to już ma miejsce w innych krajach.

Podobnie uzasadnione byłoby powszechne prenatalne badanie przesiewowe wszystkich kobiet w ciąży na obecność przeciwciał anty-Ro/SSA.

Wcześniej Cuneo i in. wykazali wykonalność monitorowania tętna płodu za pomocą domowego urządzenia dopplerowskiego. W ramach tego projektu ciężarne kobiety anty-Ro/SSA-dodatnie monitorowały tętno i rytm serca płodu dwa razy dziennie w warunkach domowych i poddawały się badaniu echokardiograficznemu płodu, jeśli rytm serca płodu był nieregularny. Pierwsze doświadczenie zostało następnie rozszerzone na 273 ciąże anty-Ro/SSA dodatnie, obie monitorowane zarówno za pomocą echokardiografii, jak i domowego monitorowania tętna płodu, z zachęcającymi wynikami.

Na podstawie nowszych badań ta sama grupa doszła do wniosku, że próg diagnostyczny BAV stopnia I zależy od wieku ciążowego.

Również Brucato i in. wcześniej opublikowali opis przypadku 31-letniej kobiety z SLE i dodatnim wynikiem serologicznym w kierunku przeciwciał anty-Ro/SSA, u której wykonano domowe monitorowanie tętna płodu za pomocą urządzenia dopplerowskiego. W 26. tygodniu ciąży podczas monitoringu u matki stwierdzono arytmię. W ciągu kilku godzin wykonano echokardiogram płodu, który nie dokumentował nieprawidłowości rytmu, w związku z czym pacjentka kontynuowała monitorowanie domowe.

Cel pracy Celem pracy jest ocena częstości występowania płodowego BAV różnego stopnia u pacjentek ciężarnych z autoprzeciwciałami anty-SSA, poprzez monitorowanie tętna płodu wykonywane w domu co 8 godzin po instruktażu użytkowania urządzenia. W przypadku wykrycia bradykardii lub nieprawidłowości tętna płodu w tym monitorowaniu, w późniejszym czasie zostanie szybko wykonane pełne badanie ultrasonograficzne płodu, które potwierdzi lub nie podejrzenie, jakie niesie monitoring prowadzony w domu. Niniejsze badanie będzie zatem oceniać częstość występowania tej patologii rytmu płodu u pacjentek z dodatnim wynikiem autoprzeciwciał, a ci sami pacjenci będą mieli wówczas możliwość dostępu do leczenia tej patologii płodu zalecanego na poziomie międzynarodowym.

Oprócz szacowanej częstości występowania przypadków BAV u płodów ciężarnych kobiet z przeciwciałami anty-Ro/SSA, dzięki temu badaniu badacze będą mogli ocenić, czy bardzo wczesne leczenie może poprawić końcowy wynik.