Fetal-Hope Study: домашний мониторинг частоты сердечных сокращений плода у беременных женщин с SSA+ (FH)

Связь между трансплацентарным пассажем материнских аутоантител к антигену А (Ro/SSA), частым при аутоиммунных заболеваниях, таких как синдром Шегрена (СС) и системная красная волчанка (СКВ), и врожденной блокадой сердца (ВКБ) установлена ​​уже давно.

Во всем мире примерно 0,5-1% женщин репродуктивного возраста имеют положительные анти-Ro/SSA антитела, причем у 1-2% таких женщин беременность будет осложняться пороками сердца плода, в частности атриовентрикулярными блокадами (АВБ) различной степени.

Полная АВБ третьей степени встречается у 2-4% плодов, подвергшихся воздействию анти-Ro/SSA, но до одной трети случаев демонстрируют преходящие признаки АВБ первой степени. Необратимая полная AVB плода, связанная с материнскими аутоантителами к Ro/SSA, обычно развивается между 20 и 24 неделями беременности. Это состояние имеет смертность 17-30%, отягощено тяжелой сердечной кардиостимуляторной заболеваемостью на протяжении всей жизни детей, рожденных с АВБ, и высоким (в 10 раз большим) риском рецидива при последующих беременностях.

Некоторым случаям ХГВ предшествует блокада сердца первой или второй степени. Также было предложено лечение стероидами для предотвращения прогрессирования блокады сердца первой или второй степени до ХГВ, хотя эффект является спорным.

Полная АВБ или АВБ третьей степени необратима, но отдельные сообщения предполагают, что лечение АВБ второй степени может восстановить синусовый ритм. К сожалению, еженедельное или раз в две недели эхокардиографическое наблюдение плода лишь в редких случаях выявляет АВБ вовремя, чтобы лечение было успешным.

Одним из объяснений этой неудачи может быть быстрый переход (<24 часов) от нормального ритма к АВБ третьей степени, наблюдаемый в некоторых сообщениях о случаях. Такой быстрый переход можно было идентифицировать только случайно по еженедельным эхокардиограммам плода.

Патогенез заболевания, опосредованного трансплацентарным прохождением анти-Ro/SSA-антител через неонатальный Fc-рецептор, изучен недостаточно, но, вероятно, он связан с воспалительным каскадом после связывания этих антител с кардиомиоцитами плода.

Экстранодальные заболевания, такие как дилатационная кардиомиопатия, клапанная регургитация и эндокардиальный фиброэластоз (ЭФЭ), могут быть связаны с АВБ. Доступно мало данных о стратификации риска на основе уровней антител.

Одной из основных проблем при изучении патофизиологии ХГВ является выяснение механизма, с помощью которого материнские аутоантитела инициируют повреждения антигенных участков, которые обычно являются внутриклеточными.

Одна из гипотез заключается в том, что антигены Ro/La переносятся на поверхность кардиомиоцитов, подвергающихся нормальному физиологическому ремоделированию, обеспечивая доступ к антигенам посредством циркулирующих аутоантител и вызывая последующие иммунные ответы. Кроме того, исследования in vitro показали, что нормальные кардиоциты плода способны поглощать апоптотические кардиоциты; образование иммунных комплексов на фагоцитирующих кардиоцитах может нарушать их клиренс здоровыми кардиоцитами, препятствуя функции, важной для нормального развития сердца плода. Действительно, гистологическая оценка нормальных фетальных сердец практически не показывает апоптотических клеток, в то время как сердца плодов, умерших от ХГВ, обнаруживают обширный апоптоз. В свою очередь, апоптотические клетки приводят к инфильтрации макрофагами, последующая активация которых вызывает высвобождение провоспалительных и фиброзных цитокинов, таких как TNFα, и, таким образом, повреждение тканей и фиброз.

Другая гипотеза предполагает наличие перекрестной реактивности Ro-антител с кальциевыми каналами L-типа (LTCC) на поверхности кардиомиоцитов, что нарушает кальциевый гомеостаз и вызывает нарушения проводимости. LTCC имеет решающее значение для генерации потенциала действия в синоатриальных и атриовентрикулярных узлах, которые склонны к поражениям, возникающим в результате неонатальной волчанки.

Другое исследование показало, что у щенков развивается синусовая брадикардия и блокада сердца при пассивной иммунизации Ro/La антителами. Кроме того, избыточная экспрессия LTCC может предотвращать блокаду сердца при воздействии антител Ro/La, что позволяет предположить, что эти антитела отрицательно влияют на функцию LTCC.

Низкая пенетрантность аутоиммунного ХГВ у матерей с антителами к Ro/La может свидетельствовать о защитных факторах у плода. Было показано, что β2-GPI связывается с апоптотическими кардиомиоцитами плода дозозависимым образом и предотвращает опсонизацию апоптотических кардиомиоцитов материнским IgG Ro60. Кроме того, пуповинная кровь младенцев с аутоиммунным ХГВ показала значительно более низкие уровни β2-GPI, чем у здоровых младенцев, что позволяет предположить, что β2-GPI может защищать плод во время беременности, подвергшийся воздействию Ro-антител.

Кроме того, сердца плодов, умерших от аутоиммунного ХГВ, демонстрировали преувеличенный апоптоз по сравнению с сердцами эмбрионов с выборочной терминацией. Апоптоз сопровождался повышенной иммунореактивностью TGF-β во внеклеточном матриксе и инфильтрацией макрофагов. Было показано, что повышенное окрашивание SMAc трансдифференцирующихся миофибробластов и повышенная экспрессия коллагена в сердечных фибробластах являются следствием активации TGF-β.

Особого упоминания заслуживает эндокардиальный фиброэластоз (ЭФЭ) как форма миокардиального фиброза, обнаруживаемая у 7% детей с аутоиммунным ХГВ, хотя четкой связи между этими двумя состояниями не было продемонстрировано. EFE может привести к терминальной стадии сердечной недостаточности и последующей смерти: предыдущее исследование показало, что у детей с EFE уровень смертности составляет 51%, а у детей с сопутствующей кардиомиопатией этот показатель достигает 100%. ЭФЭ можно обнаружить на эхокардиограммах как участки нерегулярной эхогенности на эндокардиальных поверхностях сердца плода.

Еще одним редким, но серьезным осложнением аутоиммунного ХГВ является клапанный порок, при котором дисфункция тензорного аппарата встречается в 1,6% случаев. Эхокардиографические исследования показывают неравномерную эхогенность папиллярных мышц, выявляемую между 19-22 неделями, с вовлечением трехстворчатого и митрального клапанов. Клапанная регургитация может развиваться как внутриутробно, так и постнатально, с 34-й недели беременности до 26-й недели после рождения. Всем детям требовалась срочная операция на клапанах.

Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) является другим значительным, хотя и редким, сердечным осложнением, обнаруживаемым у детей с аутоиммунным ХГВ, связанным с высокой смертностью. При ДКМП левый желудочек увеличен и ослаблен, что приводит к снижению способности сердца перекачивать кровь. ДКМП может быть диагностирована внутриутробно вместе с ХГВ, но также может проявляться после рождения как постнатальная ДКМП. Факторы риска ДКМП остаются неясными. Были продемонстрированы два различных типа ДКМП: неонатальная ДКМП и ДКМП с поздним началом. Водянка, EFE и перикардиальный выпот были связаны с неонатальной ДКМП; факторами, связанными с поздним началом ДКМП, были неевропейское происхождение, имплантация кардиостимулятора и регургитация клапана. Примечательно, что использование фторированных стероидов не оказывало защитного действия против позднего начала ДКМП, и ни один из факторов риска, связанных с неонатальным ДКМП, не был предиктором позднего начала ДКМП.

Как было показано ранее, АВ-блокада прогрессирует от «неполной» блокады (первая степень — АВБ I) до «полной» блокады (третья степень — АВБ III), и это прогрессирование теоретически может быть обнаружено по удлинению АВ-интервала (от нормального при +3 SD или >150 мс); на ранних стадиях обнаружение изменений сердечного ритма плода с помощью допплерографии сердца плода, проводимой в домашних условиях непосредственно пациенткой, может позволить раннее выявление проблемы, быстрый доступ пациентки к референс-центру гинекологии и акушерства, где пациенту будет выполнено УЗИ плода с возможным подтверждением АВ-блокады, а также ранняя диагностика с быстрым доступом к лечению, рекомендованному на международном уровне. Лечение AVB I или II степени дексаметазоном и другими методами лечения может предотвратить прогрессирование AVB до III степени.

Было показано, что переход от неполной АВ-блокады к АВБ степени III происходит менее чем за 24 часа, что, следовательно, также является окном возможностей для эффективного лечения; это говорит о том, что неполная АВБ может быть обнаружена лишь изредка с помощью еженедельной эхокардиографии. И наоборот, частое (дважды в день) домашнее мониторирование сердечного ритма плода (FHR) матерями может выявить АВБ второй степени, тем самым определяя терапевтическое окно для успеха лечения.

Наконец, эхокардиограмма, оценивающая механический AV-интервал, по-видимому, переоценивает электрический интервал PR с возможностью обнаружения перехода от нормального ритма к эхокардиографическому эквиваленту AVB I, который не является патологическим и в некоторых случаях является преходящим.

Некоторые из факторов, повышающих риск развития ХГВ, включают положительный семейный анамнез ХГВ при предыдущих беременностях и высокий уровень антител. Риск увеличивается до 15%-20% для лиц с положительным семейным анамнезом при предыдущей беременности с ХГВ. Еще одна группа высокого риска — пациенты с высоким уровнем антител. В недавнем исследовании риска беременности, стратифицированном по уровням анти-Ro/SSA, не было обнаружено случаев нарушений проводимости при беременности с уровнем антител ниже 50 ЕД/мл. И наоборот, у 8/127 (6%) плодов с уровнем выше 50 ЕД/мл развились нарушения проводимости, а у 3% был ХГВ.

Несколько исследований показывают, что материнские антитела Ro/SSA, как и все материнские IgG, проникают через плаценту, начиная с начала второго триместра. Между 17 и 22 неделями у младенца уровень IgG <10% от материнского, при этом уровни заметно увеличиваются между 25 и 40 неделями. Из-за значительного увеличения уровня пуповинной крови, которое происходит после 36-й недели беременности, у недоношенных детей уровень общего IgG ниже.

IgG1, по-видимому, транспортируется предпочтительно по сравнению с IgG2, IgG3 и IgG4 с помощью FcRn, при этом уровни IgG1 у младенцев при доношенных родах почти в два раза выше, чем у матери. Воздействие материнских антител Ro/SSA на развивающийся АВБ плода приводит к локальному воспалению и, в конечном итоге, к необратимому рубцеванию АВ-узла плода.

После повреждения АВ-узел не может передавать сердечный ритм из предсердия в желудочек, и частота сокращений желудочков зависит от механизма медленного высвобождения, обеспечивающего сердечный выброс. За последние два десятилетия врачи приложили усилия для раннего выявления ХГВ и остановки его прогрессирования. В частности, некоторые группы пытались отслеживать изменения в сердце плода, которые могут предшествовать ХГВ, с помощью эхокардиограммы плода.

После выявления эти изменения иногда лечат дексаметазоном, кортикостероидом, проникающим через плаценту. Однако результаты этих усилий по скринингу и лечению были неоднозначными. Крупномасштабные исследования ограничены редкостью заболевания. Более свежие данные показывают, что пациентки, принимающие гидроксихлорохин (ГХ) во время беременности, могут иметь более низкие показатели ХГВ у своих потомков, что позволяет предположить, что этот препарат может предотвращать ХГВ.

Поскольку крупномасштабных рандомизированных исследований не проводилось, клинических данных и официальных руководств мало. Таким образом, у клиницистов остаются некоторые идеи, но ограниченные доказательства, чтобы четко поддерживать подходы к профилактике, прогнозированию или лечению ХГВ.

В недавнем согласованном документе Clowse et al., для анти-Ro/SSA-позитивных беременных женщин, наблюдаемых в специализированных центрах, 80% из 49 экспертов рекомендовали скрининг с помощью серийной эхокардиограммы плода, при этом большинство респондентов (59%) предложили начать эхокардиографию на 16-й неделе и прекратить скрининг на 28-й неделе, хотя не было соглашения о том, на какой неделе прекращать скрининг. Женщинам, у которых в анамнезе не было волчанки новорожденных, респонденты рекомендуют проводить эхокардиографию плода раз в две недели (44%) или еженедельно (28%). Для женщин с предыдущим ребенком с неонатальной волчанкой 80% рекомендуют еженедельную эхокардиографию плода. Для предотвращения ХГВ 67% респондентов рекомендовали прием ГХ, и большинство из них начали бы прием до беременности (62%). Респондентов попросили дать рекомендации по медикаментозному лечению различных степеней ХГВ у 20-недельной беременности, анти-Ro и анти-La-позитивной пациентки с СКВ. При первой степени респонденты рекомендовали начинать с дексаметазона (53%) или HCQ (43%). При второй степени респонденты рекомендовали начинать с дексаметазона (88%). При третьей степени респонденты рекомендовали начать дексаметазон (55%) или ВВИГ (33%), хотя 27% не стали бы начинать какое-либо лечение.

Несмотря на отсутствие официальных руководств, на самом деле многие врачи, специализирующиеся на беременности и ревматических заболеваниях, разработали аналогичные модели скрининга, профилактики и лечения ХГВ, настолько, что мониторинг частоты сердечных сокращений плода с помощью допплерографии сердца плода по месту жительства, который должен выполняться дважды или трижды в день рождения, представляет собой консолидированный подход «хорошей клинической практики».

Сердечные проявления не возникают случайным образом, а возникают в течение довольно четко определенного периода между 18 и 26 неделями, что позволяет клиницистам более внимательно сосредоточиться на периоде наблюдения.

Изучаемая гипотеза Прогрессирование нормального синусового ритма до полной блокады сердца может происходить быстро, в течение недели или меньше. Терапия высокими дозами стероидов или гамма-глобулином через несколько дней после обнаружения полной блокады дала противоречивые результаты. Однако возможно, что в ранние часы есть окно возможностей, во время которого иммуносупрессивная терапия может обратить вспять некоторые самые начальные повреждения.

Выявление блокады сердца обычно проводят при поверхностной ЭКГ, но пока плод находится в полости матки, этот метод неприменим. Нормальная частота сердечных сокращений плода составляет 100-130 ударов в минуту. При выраженных блоках проведения не все сокращения предсердий передаются на желудочки, а регистрируемая частота (которая является желудочковой) сильно падает, достигая 70-80 уд/мин и даже более низких значений; такие низкие частоты (для плода) часто соответствуют появлению экстрасистол или, во всяком случае, нерегулярных сердечных сокращений, учитывая, что на желудочки передаются лишь некоторые сокращения предсердий. Монитор частоты сердечных сокращений, выявляющий брадикардию и/или нарушения сердечного ритма, может дать ценные указания, позволяющие предположить появление блокады сердца на очень ранней стадии. Однако эта блокада будет точно обнаружена с помощью эхокардиограммы плода, выполненной в течение нескольких часов на основании подозрения, выявленного с помощью монитора сердечного ритма. Гипотеза состоит в том, что на такой ранней стадии есть возможность быстро использовать доступные методы лечения.

Таким образом, монитор сердечного ритма вызывает подозрения, а последующее полное УЗИ плода подтвердит или не подтвердит диагноз.

Если бы можно было показать, что наблюдение за сердечным ритмом плода позволяет выявить обратимое с медицинской точки зрения заболевание, которое, если его не лечить, будет прогрессировать до пожизненной кардиостимуляции со многими сопутствующими заболеваниями, применение такого протокола у беременных женщин с анти-Ro/SSA-положительным результатом может стать стандартной практикой, как это уже происходит в других странах.

Точно так же будет оправдан универсальный пренатальный скрининг всех беременных женщин на наличие антител к Ro/SSA.

Ранее Кунео и соавт. продемонстрировали возможность мониторинга частоты сердечных сокращений плода с помощью домашнего доплеровского устройства. В этом проекте анти-Ro/SSA-позитивные беременные женщины контролировали частоту сердечных сокращений и ритм плода два раза в день в домашних условиях и проходили эхокардиографию плода, если сердечный ритм плода был нерегулярным. Впоследствии первый опыт был распространен на 273 беременных с положительным результатом на анти-Ro/SSA, которые контролировались как с помощью эхокардиографии, так и с помощью домашнего мониторинга частоты сердечных сокращений плода, с обнадеживающими результатами.

Из более позднего исследования та же группа пришла к выводу, что диагностический порог для I степени BAV зависит от гестационного возраста.

Кроме того, Брукато и соавт. ранее опубликовали отчет о случае 31-летней женщины с СКВ и положительной серологией на анти-Ro/SSA-антитела, которая подвергалась домашнему мониторингу частоты сердечных сокращений плода с помощью доплеровского устройства. На 26-й неделе беременности при наблюдении у матери обнаружена аритмия. В течение нескольких часов была проведена эхокардиограмма плода, которая не выявила нарушений ритма, в связи с чем пациентка продолжала наблюдаться в домашних условиях.

Цель исследования Целью настоящего исследования является оценка частоты ДАК плода различной степени тяжести у беременных с аутоантителами к ССА путем мониторинга частоты сердечных сокращений плода, проводимого каждые восемь часов в домашних условиях после инструктажа по использованию устройства. Если при этом мониторинге обнаруживается брадикардия или нарушения сердечного ритма плода, впоследствии будет быстро проведено полное ультразвуковое исследование плода, чтобы подтвердить или опровергнуть подозрение, выдвинутое при домашнем мониторинге. Таким образом, в этом исследовании будет оцениваться частота возникновения этой патологии ритма плода у пациентов с такой положительной реакцией на аутоантитела, и у тех же пациентов будет возможность получить доступ к методам лечения этой патологии плода, рекомендованным на международном уровне.

В дополнение к предполагаемой частоте случаев BAV у плодов беременных женщин с антителами против Ro/SSA, с помощью этого исследования исследователи смогут оценить, может ли очень раннее лечение улучшить окончательный результат.