태아 희망 연구: SSA+ 임산부의 태아 심박수 가정 모니터링 (FH)

Sjögren 증후군(SS) 및 전신성 홍반성 루푸스(SLE)와 같은 자가면역 질환에서 흔한 항원 A(Ro/SSA)에 대한 산모 자가항체의 태반 경유 통과와 선천성 심장 차단(CHB) 사이의 연관성은 한동안 확립되었습니다.

전 세계적으로 가임기 여성의 약 0.5-1%가 항-Ro/SSA 항체에 대해 양성이며, 이들 여성의 1-2%에서 태아의 심장 이상, 특히 다양한 정도의 방실 차단(AVB)으로 인해 임신이 복잡해집니다.

완전한 3도 AVB는 anti-Ro/SSA에 노출된 태아의 2-4%에서 발생하지만 사례의 최대 1/3이 1도 AVB의 일시적 징후를 보입니다. 모체 Ro/SSA 자가항체와 관련된 태아 비가역적 완전 AVB는 일반적으로 임신 20주에서 24주 사이에 발생합니다. 이 상태는 17-30%의 사망률을 가지며, AVB를 가지고 태어난 어린이의 일생 동안 심한 심박 조율 이환율과 후속 임신에서 재발 위험이 높습니다(10배 더 높음).

CHB가 있는 일부 사례는 1도 또는 2도 심장 차단이 선행됩니다. 그 효과는 논란의 여지가 있지만 CHB로의 1도 또는 2도 심장 차단의 진행을 예방하기 위해 스테로이드 치료가 제안되었습니다.

완전 또는 3도 AVB는 돌이킬 수 없는 것처럼 보이지만, 일화적인 보고에 따르면 2도 AVB의 치료는 동리듬을 회복시킬 수 있습니다. 불행하게도, 주간 또는 격주 태아 심초음파 감시는 치료가 성공할 때까지 AVB를 거의 감지하지 못했습니다.

이 실패에 대한 한 가지 설명은 일부 사례 보고에서 볼 수 있는 정상 리듬에서 3도 AVB로의 빠른 전환(<24시간)일 수 있습니다. 이러한 급속한 전환은 주간 태아 심초음파에 의해서만 부수적으로 식별될 수 있습니다.

신생아 Fc 수용체를 통한 항-Ro/SSA 항체의 경태반 통과에 의해 매개되는 질병의 발병기전은 잘 알려져 있지 않지만 아마도 이러한 항체가 태아 심장 근세포에 결합한 후 염증 캐스케이드 때문일 것입니다.

확장성 심근병증, 판막 역류 및 심내막 섬유탄력증(EFE)과 같은 결절외 질환이 AVB와 연관될 수 있습니다. 항체 수준에 기반한 위험 계층화에 대한 데이터는 거의 없습니다.

CHB의 병리생리학을 조사하는 데 있어 주요 과제 중 하나는 일반적으로 세포 내인 항원 부위에서 모체 자가항체가 병변을 시작하는 메커니즘을 밝히는 것입니다.

한 가지 가설은 Ro/La 항원이 정상적인 생리적 리모델링을 겪는 심근세포의 표면으로 이동하여 자가항체를 순환하고 후속 면역 반응을 유발하여 항원에 대한 접근을 허용한다는 것입니다. 또한, 시험관내 연구는 정상적인 태아 심장세포가 세포사멸 심장세포를 삼킬 수 있음을 입증했습니다. 식세포 심장세포에 대한 면역 복합체의 형성은 건강한 심장세포에 의한 제거를 손상시켜 태아 심장의 정상적인 발달에 중요한 기능을 방해할 수 있습니다. 사실, 정상 태아 심장의 조직학적 평가는 세포사멸 세포가 거의 없는 반면, CHB로 사망한 태아의 심장은 광범위한 세포사멸을 보입니다. 차례로, 세포사멸 세포는 대식세포에 의한 침윤으로 이어지며, 대식세포의 후속 활성화는 TNFα와 같은 전 염증성 및 섬유성 사이토카인의 방출을 유발하여 조직 손상 및 섬유증을 유발합니다.

또 다른 가설은 Ro 항체와 심근 세포 표면의 L형 칼슘 채널(LTCC)이 교차 반응하여 칼슘 항상성을 방해하고 전도 이상을 일으킨다는 것입니다. LTCC는 신생아 루푸스로 인해 병변이 생기기 쉬운 동방 결절과 방실 결절에서 활동 전위를 생성하는 데 중요합니다.

또 다른 연구에서는 강아지가 Ro/La 항체에 수동적으로 면역되었을 때 부비동 서맥과 심장 차단이 발생하는 것으로 나타났습니다. 또한, LTCC의 과발현은 Ro/La 항체에 노출될 때 심장 차단을 예방할 수 있으며, 이는 이러한 항체가 LTCC 기능에 부정적인 영향을 미친다는 것을 시사합니다.

Ro/La 항체가 있는 산모에서 자가면역 CHB의 낮은 투과율은 태아의 보호 요인을 나타낼 수 있습니다. β2-GPI는 세포사멸 태아 심근세포에 용량 의존적으로 결합하고 모계 IgG Ro60에 의한 세포사멸 심근세포의 옵소닌화를 방지하는 것으로 나타났습니다. 또한, 자가면역 CHB에 감염된 영아의 제대혈은 영향을 받지 않은 영아보다 β2-GPI 수치가 유의하게 낮았으며, 이는 β2-GPI가 Ro 항체에 노출된 임신 중 태아를 보호할 수 있음을 시사합니다.

또한, 자가면역성 CHB로 사망한 태아의 심장은 선택적으로 종결된 태아 심장에 비해 과장된 세포사멸을 보였습니다. 아폽토시스는 세포외 기질 및 대식세포 침윤에서 증가된 TGF-β 면역반응성을 동반하였다. 전환분화 근섬유아세포의 증가된 SMAc 염색 및 심장 섬유아세포에서의 증가된 콜라겐 발현은 TGF-β 활성화의 결과인 것으로 나타났습니다.

심내막 섬유탄성증(EFE)은 자가면역성 CHB가 있는 어린이의 7%에서 발견되는 심근 섬유증의 한 형태로 특별히 언급할 가치가 있지만, 두 조건 사이의 명확한 연관성은 입증되지 않았습니다. EFE는 말기 심부전 및 후속 사망으로 이어질 수 있습니다. 이전 연구에 따르면 EFE가 있는 어린이의 사망률은 51%였으며 동시 심근병증이 있는 어린이의 사망률은 100%까지 증가했습니다. EFE는 태아 심장의 심내막 표면에서 불규칙한 에코 발생 영역으로 심초음파에서 감지할 수 있습니다.

판막 질환은 자가면역성 CHB의 또 다른 드물지만 심각한 합병증으로, 1.6%의 사례에서 텐서 장치 기능 장애가 발생합니다. 심초음파 연구는 삼첨판과 승모판을 포함하여 19-22주 사이에 발견되는 불규칙한 유두 근육 에코 발생을 보여줍니다. 판막 역류는 임신 34주부터 출생 후 26주까지 산전 및 산후에 모두 발생할 수 있습니다. 모든 아이들은 긴급 판막 수술이 필요했습니다.

확장성 심근병증(DCM)은 드물기는 하지만 자가면역성 CHB를 가진 소아에서 발견되는 다른 중요한 심장 합병증으로 높은 사망률과 관련이 있습니다. DCM에서는 좌심실이 확장되고 약해져 혈액을 내보내는 심장의 능력이 감소합니다. DCM은 CHB와 함께 자궁 내에서 진단될 수 있지만 출생 후 출생 후 DCM으로 나타날 수도 있습니다. DCM의 위험 요인은 불분명합니다. 신생아 DCM과 후기 발병 DCM의 두 가지 유형의 DCM이 입증되었습니다. Hydrops, EFE 및 심낭 삼출액은 모두 신생아 DCM과 관련이 있습니다. 후기 발병 DCM과 관련된 요인은 비유럽 혈통, 심장박동기 이식 및 판막 역류였습니다. 특히 불소화 스테로이드의 사용은 후기 발병 DCM에 대한 보호 효과가 없었고 신생아 DCM과 관련된 위험 요소 중 어느 것도 후기 발병 DCM을 예측하지 못했습니다.

이전에 입증된 바와 같이, AV 블록은 "불완전한" 블록(1도 - AVB I)에서 "완전한" 블록(3도 - AVB III)으로 진행되며 이 진행은 이론적으로 AV 간격의 연장에 의해 감지될 수 있습니다(정상에서 +3 SD 또는 >150ms). 초기 단계에서 환자가 집에서 직접 수행하는 태아 심장 도플러를 통해 태아 심장 박동의 변화를 감지하면 문제를 조기에 식별할 수 있고, 환자가 참조 부인과 및 산부인과 센터에 신속하게 접근할 수 있으며, 여기서 환자는 방실 차단 가능성이 있는 태아 초음파를 수행하고, 국제적으로 권장되는 치료에 신속하게 접근하여 조기 진단을 받을 수 있습니다. 덱사메타손 및 기타 요법으로 등급 I 또는 II AVB를 치료하면 등급 III AVB로의 진행을 예방할 수 있습니다.

불완전한 방실 차단에서 등급 III AVB로의 전환은 24시간 이내에 발생하는 것으로 나타났으며, 따라서 효과적인 치료를 위한 기회의 창으로 보입니다. 이는 불완전한 AVB가 주간 심초음파에 의해서만 때때로 감지될 수 있음을 시사합니다. 반대로, 어머니가 태아 심장 박동(FHR)을 자주(매일 2회) 가정에서 모니터링하면 2도 AVB를 감지할 수 있으므로 치료 성공을 위한 치료 창을 식별할 수 있습니다.

마지막으로, 기계적인 AV 간격을 평가하는 심초음파는 전기적 PR 간격을 과대평가하는 것으로 보이며, 정상 리듬에서 AVB I의 심초음파 등가물로의 전환을 감지할 가능성이 있으며, 이는 병리적이지 않고 경우에 따라 일시적입니다.

CHB 발병 위험을 증가시키는 요인 중 일부는 이전 임신에서 CHB의 긍정적인 가족력과 높은 수준의 항체를 포함합니다. CHB에 걸린 이전 임신에서 양성 가족력이 있는 사람들의 경우 위험이 15%-20%로 증가합니다. 또 다른 고위험군은 항체 수치가 높은 환자입니다. anti-Ro/SSA 수준으로 층화한 임신 위험에 대한 최근 연구에서 항체 수준이 50 U/mL 미만인 임신에서 전도 이상 사례가 발견되지 않았습니다. 반대로, 수치가 50 U/mL 이상인 태아의 8/127(6%)에서 전도 이상이 발생했고 3%에서 CHB가 발생했습니다.

여러 연구에 따르면 모체 Ro/SSA 항체는 모든 모체 IgG와 마찬가지로 임신 2기 초기부터 태반을 통과합니다. 17주에서 22주 사이에 영아는 모계 IgG 수치의 10% 미만이며 25주에서 40주 사이에 수치가 현저하게 증가합니다. 임신 36주 이후에 발생하는 제대혈 수치가 크게 증가하기 때문에 조산아는 총 IgG 수치가 낮습니다.

IgG1은 FcRn에 의해 IgG2, IgG3 및 IgG4보다 우선적으로 운반되는 것으로 보이며 만삭 분만 시 영아의 IgG1 수준은 모계 수준의 거의 두 배입니다. 발달 중인 태아 AVB가 모체 Ro/SSA 항체에 노출되면 국소 염증이 발생하고 결국 태아 AV 결절에 영구적인 흉터가 남습니다.

일단 손상되면 방실결절은 심방에서 심실로 심장 리듬을 전달할 수 없으며 심실 박동수는 심박출량을 제공하기 위해 느린 탈출 메커니즘에 의존합니다. 지난 20년 동안 의사들은 CHB를 조기에 식별하고 진행을 멈추기 위해 노력했습니다. 특히, 일부 그룹은 태아 심초음파를 사용하여 CHB에 선행할 수 있는 태아 심장의 변화를 모니터링하려고 시도했습니다.

확인되면 이러한 변화는 때때로 태반을 통과하는 코르티코스테로이드인 덱사메타손으로 치료되었습니다. 그러나 이러한 선별 및 치료 노력의 결과는 엇갈렸습니다. 대규모 연구는 질병의 희귀성에 의해 제한됩니다. 보다 최근의 데이터에 따르면 임신 중에 하이드록시클로로퀸(HCQ)을 복용하는 환자는 자녀의 CHB 비율이 낮을 수 있으며, 이는 이 약물이 CHB를 예방할 수 있음을 시사합니다.

대규모 무작위 임상시험을 실시하지 않았기 때문에 임상 데이터가 제한적이고 공식적인 가이드라인도 없다. 따라서 임상의에게는 몇 가지 아이디어가 남아 있지만 CHB를 예방, 예측 또는 치료하기 위한 접근 방식을 명확하게 뒷받침하는 증거는 제한적입니다.

Clowse 등의 최근 합의 문서에서 반 Ro/SSA 양성 임산부에 대해 전담 센터에서 후속 조치를 취한 결과, 49명의 전문가 중 80%가 일련의 태아 심초음파 검사를 권장했으며 응답자의 대다수(59%)는 검사를 중단할 주에 대한 합의가 없었음에도 불구하고 16주에 심장초음파 검사를 시작하고 28주에 검사를 중단할 것을 제안했습니다. 신생아 루푸스 병력이 없는 여성의 경우 응답자는 격주로(44%) 또는 매주(28%) 태아 심초음파 검사를 권장합니다. 이전에 신생아 루푸스가 있는 아기를 낳은 여성의 경우 80%가 매주 태아 심초음파 검사를 권장합니다. CHB를 예방하기 위해 응답자의 67%가 HCQ를 권장했으며 대부분 임신 전에 시작했습니다(62%). 응답자들은 임신 20주, 안티-Ro 및 안티-La 양성 SLE 여성 환자에서 다양한 정도의 CHB 치료를 위한 약물 지침을 요청받았습니다. 1도에 대해 응답자는 덱사메타손(53%) 또는 HCQ(43%)를 시작할 것을 권장했습니다. 2급의 경우 응답자는 덱사메타손(88%)을 시작할 것을 권장했습니다. 3도의 경우 응답자는 덱사메타손(55%) 또는 IVIg(33%)를 시작할 것을 권장했지만 27%는 어떤 치료도 시작하지 않겠다고 했습니다.

공식적인 지침이 없음에도 불구하고 사실 임신 및 류마티스 질환에 중점을 둔 많은 의사들이 CHB의 선별, 예방 및 치료에서 유사한 모델을 개발하여 거주지에서 태아 심장 도플러로 태아 심박수를 모니터링하고 bis 또는 tris in die를 수행하는 것이 "우수한 임상 실습"의 통합된 접근 방식을 나타냅니다.

심장 징후는 무작위로 발생하지 않고 오히려 18주에서 26주 사이의 상당히 명확한 기간에 걸쳐 발생하므로 임상의는 감시 기간에 더 면밀히 집중할 수 있습니다.

연구 중인 가설 정상 동율동에서 완전한 심장 차단으로의 진행은 빠르며 일주일 이내에 발생할 수 있습니다. 완전한 차단이 감지된 후 며칠 동안 사용된 고용량 스테로이드 또는 고용량 감마 글로불린 요법은 논란의 여지가 있는 결과를 낳았습니다. 그러나 이른 시간에 면역억제 요법이 매우 초기 손상을 되돌릴 수 있는 기회의 창이 있을 수 있습니다.

심장 블록의 감지는 일반적으로 표면 ECG로 수행되지만 태아가 자궁강에 있는 동안에는 이 방법을 적용할 수 없습니다. 정상적인 태아 심박수는 100~130bpm입니다. 고급 전도 차단이 있는 경우 모든 심방 수축이 심실로 전달되는 것은 아니며 기록된 주파수(심실 주파수)가 많이 떨어져 70-80 bpm 또는 그보다 낮은 값에 도달합니다. 그러한 낮은 주파수(태아의 경우)는 일부 심방 수축만 심실로 전달된다는 점을 감안할 때 종종 수축외 또는 불규칙한 심장 박동의 출현에 해당합니다. 서맥 및/또는 심장 박동의 불규칙성을 강조하는 심박수 모니터는 심장 차단의 출현을 매우 일찍 제안하는 중요한 징후를 제공할 수 있습니다. 그러나 이 막힘은 심박수 모니터로 강조 표시된 의심을 기반으로 몇 시간 내에 수행된 태아 심초음파로 정확하게 감지됩니다. 가설은 이러한 초기 단계에서 사용 가능한 치료법을 신속하게 사용할 수 있는 기회의 창이 있다는 것입니다.

따라서 심박수 모니터는 의심을 불러 일으키고 후속 태아 초음파 검사는 진단을 확인하거나 확인하지 않습니다.

태아 심장 박동 감시가 의학적으로 가역적인 질병을 감지할 수 있고, 치료하지 않으면 많은 관련 동반 질환과 함께 평생 심박 조절로 진행될 수 있다면, 다른 국가에서 이미 일어나고 있는 것처럼 임신한 여성에게 이러한 프로토콜을 적용하는 것이 표준 관행이 될 수 있습니다.

유사하게, 항-Ro/SSA 항체의 존재에 대해 모든 임산부에 대한 보편적인 산전 선별검사가 보증될 것입니다.

이전에 Cuneo et al. 가정용 도플러 장치로 태아 심박수 모니터링의 타당성을 입증했습니다. 이 프로젝트에서 anti-Ro/SSA 양성 임산부는 가정 환경에서 하루에 두 번 태아 심박수와 리듬을 모니터링하고 태아 심장 리듬이 불규칙한 경우 태아 심장 초음파 검사를 받았습니다. 첫 번째 경험은 이후 273개의 반 Ro/SSA 양성 임신으로 확장되었으며, 심초음파와 가정 태아 심박수 모니터링으로 모두 모니터링되었으며 결과는 고무적이었습니다.

더 최근의 조사에서 같은 그룹은 등급 I BAV의 진단 임계값이 재태 연령에 따라 다르다고 결론지었습니다.

또한, Brucato et al. 이전에 도플러 장치로 태아 심박수를 가정에서 모니터링한 SLE 및 항-Ro/SSA 항체에 대한 양성 혈청학을 가진 31세 여성의 사례 보고서를 발표했습니다. 임신 26주차 모니터링 중에 어머니는 부정맥을 발견했습니다. 태아 심초음파는 몇 시간 이내에 수행되었으며 리듬 이상을 기록하지 않았으며 환자는 가정 모니터링을 계속했습니다.

연구 목적 본 연구의 목적은 장치 사용에 대한 지침 후 집에서 8시간마다 수행되는 태아 심박수를 모니터링하여 항-SSA 자가항체를 보유한 임신 환자에서 다양한 정도의 태아 BAV 발생률을 평가하는 것입니다. 이 모니터링이 서맥 또는 태아 심장 박동 이상을 감지하면 완전한 태아 초음파 검사가 신속하게 수행되어 집에서 수행되는 모니터링으로 인한 의심 여부를 확인합니다. 따라서 이 연구는 이러한 자가항체 양성 환자에서 이러한 태아 리듬의 병리학의 발병률을 평가할 것이며 동일한 환자는 국제 수준에서 권장되는 이 태아 병리학에 대한 치료법에 접근할 가능성을 갖게 될 것입니다.

항 Ro/SSA 항체가 있는 임산부의 태아에서 BAV 사례의 예상 발생률 외에도 이 연구를 통해 조사관은 매우 조기 치료가 최종 결과를 개선할 수 있는지 여부를 평가할 수 있습니다.