Foetal-Hope Study: thuismonitoring van de foetale hartslag bij SSA+ zwangere vrouwen (FH)

De associatie tussen de transplacentale passage van maternale auto-antilichamen tegen antigeen A (Ro/SSA), gebruikelijk bij auto-immuunziekten zoals het syndroom van Sjögren (SS) en systemische lupus erythematosus (SLE), en congenitale hartblokkade (CHB) is al enige tijd vastgesteld.

Wereldwijd is ongeveer 0,5-1% van de vrouwen in de vruchtbare leeftijd positief voor anti-Ro/SSA-antilichamen, en bij 1-2% van deze vrouwen wordt de zwangerschap gecompliceerd door hartafwijkingen van de foetus, met name atrioventriculaire blokkades (AVB) van verschillende graden.

Volledige derdegraads AVB komt voor bij 2-4% van de foetussen die zijn blootgesteld aan anti-Ro/SSA, maar tot een derde van de gevallen vertoont voorbijgaande tekenen van eerstegraads AVB. Foetale onomkeerbare complete AVB gerelateerd aan maternale Ro/SSA auto-antilichamen ontwikkelt zich typisch tussen week 20 en 24 van de zwangerschap. Deze aandoening heeft een sterftecijfer van 17-30%, gaat gepaard met zware cardiale pacing-morbiditeit gedurende het hele leven van kinderen geboren met AVB, en een hoog (10 keer groter) risico op herhaling bij volgende zwangerschappen.

Sommige gevallen met CHB worden voorafgegaan door een eerste- of tweedegraads hartblok. Behandeling met steroïden is ook gesuggereerd om progressie van eerste- of tweedegraads hartblok naar CHB te voorkomen, hoewel het effect controversieel is.

Volledige of derdegraads AVB lijkt onomkeerbaar te zijn, maar anekdotische rapporten suggereren dat behandeling van tweedegraads AVB het sinusritme kan herstellen. Helaas heeft wekelijkse of tweewekelijkse foetale echocardiografische surveillance slechts zelden AVB op tijd ontdekt om de behandeling succesvol te laten zijn.

Een verklaring voor dit falen kan de snelle overgang (<24 uur) zijn van normaal ritme naar derdegraads AVB die in sommige gevallen wordt gezien. Zo'n snelle overgang kon alleen incidenteel worden vastgesteld door wekelijkse foetale echocardiogrammen.

De pathogenese van de ziekte, gemedieerd door de transplacentale passage van anti-Ro/SSA-antilichamen door de neonatale Fc-receptor, is niet goed begrepen, maar is waarschijnlijk te wijten aan de inflammatoire cascade die volgt op de binding van deze antilichamen aan foetale cardiale myocyten.

Extranodale ziekten zoals gedilateerde cardiomyopathie, klepinsufficiëntie en endocardiale fibroelastose (EFE) kunnen in verband worden gebracht met AVB. Er zijn weinig gegevens beschikbaar over risicostratificatie op basis van antilichaamniveaus.

Een van de grootste uitdagingen bij het onderzoeken van de pathofysiologie van CHB is het ophelderen van het mechanisme waarmee maternale auto-antilichamen laesies initiëren op antigeenplaatsen, die normaal gesproken intracellulair zijn.

Een hypothese is dat Ro/La-antigenen worden overgebracht naar het oppervlak van cardiomyocyten die normale fysiologische hermodellering ondergaan, waardoor toegang tot de antigenen mogelijk wordt gemaakt door auto-antilichamen te laten circuleren en daaropvolgende immuunresponsen teweeg te brengen. Bovendien hebben in-vitro-onderzoeken aangetoond dat normale foetale cardiocyten in staat zijn apoptotische cardiocyten te verzwelgen; de vorming van immuuncomplexen op fagocytische cardiocyten kan hun klaring door gezonde cardiocyten belemmeren, waardoor een functie die cruciaal is voor de normale ontwikkeling van het foetale hart wordt belemmerd. Inderdaad, histologische evaluatie van normale foetale harten toont vrijwel geen apoptotische cellen, terwijl de harten van foetussen die sterven met CHB uitgebreide apoptose vertonen. Op hun beurt leiden apoptotische cellen tot infiltratie door macrofagen, waarvan de daaropvolgende activering de afgifte van pro-inflammatoire en fibrotische cytokines zoals TNFα en dus weefselbeschadiging en fibrose veroorzaakt.

Een andere hypothese suggereert dat er kruisreactiviteit is van Ro-antilichamen met L-type calciumkanalen (LTCC's) op het oppervlak van cardiomyocyten, wat de calciumhomeostase verstoort en geleidingsafwijkingen veroorzaakt. De LTCC is van cruciaal belang voor het genereren van actiepotentiaal in de sinoatriale en atrioventriculaire knooppunten, beide vatbaar voor laesies als gevolg van neonatale lupus.

Een andere studie toonde aan dat pups sinusbradycardie en hartblok ontwikkelen wanneer ze passief worden geïmmuniseerd tegen Ro/La-antilichamen. Bovendien zou overexpressie van LTCC hartblokkade kunnen voorkomen bij blootstelling aan Ro/La-antilichamen, wat suggereert dat deze antilichamen de LTCC-functie negatief beïnvloeden.

Lage penetratie van auto-immune CHB bij moeders met Ro/La-antilichamen kan wijzen op beschermende factoren bij de foetus. Van β2-GPI is aangetoond dat het op een dosisafhankelijke manier bindt aan apoptotische foetale cardiomyocyten en opsonisatie van apoptotische cardiomyocyten door maternale IgG Ro60 voorkomt. Bovendien vertoonde navelstrengbloed van auto-immuun CHB-getroffen baby's significant lagere niveaus van β2-GPI dan onaangetaste baby's, wat suggereert dat β2-GPI beschermend kan zijn voor een foetus in een zwangerschap die is blootgesteld aan Ro-antilichamen .

Bovendien vertoonden harten van foetussen die stierven aan auto-immune CHB overdreven apoptose in vergelijking met electief beëindigde foetale harten. Apoptose ging gepaard met verhoogde TGF-β-immunoreactiviteit in de extracellulaire matrix en infiltratie van macrofagen. Er is aangetoond dat verhoogde SMAc-kleuring van transdifferentiërende myofibroblasten en verhoogde collageenexpressie in cardiale fibroblasten de gevolgen zijn van TGF-β-activering.

Endocardiale fibroelastose (EFE) verdient speciale vermelding als een vorm van myocardiale fibrose die wordt aangetroffen bij 7% van de kinderen met auto-immune CHB, hoewel een duidelijk verband tussen de twee aandoeningen niet is aangetoond. EFE kan leiden tot eindstadium hartfalen en daaropvolgende dood: een eerdere studie toonde aan dat kinderen met EFE een sterftecijfer van 51% hadden, en bij kinderen met gelijktijdige cardiomyopathie steeg dat percentage tot 100%. EFE kan op echocardiogrammen worden gedetecteerd als gebieden met onregelmatige echogeniciteit op de endocardiale oppervlakken van het foetale hart.

Valvulaire ziekte is een andere zeldzame maar ernstige complicatie van auto-immune CHB, waarbij disfunctie van het tensorapparaat optreedt in 1,6% van de gevallen. Echocardiografische studies tonen onregelmatige echogeniciteit van de papillaire spieren, gedetecteerd tussen 19-22 weken, waarbij de tricuspidalis- en mitralisklep betrokken zijn. Valvulaire regurgitatie kan zich zowel prenataal als postnataal ontwikkelen, vanaf 34 weken zwangerschap tot 26 weken na de geboorte. Alle kinderen hadden een dringende klepoperatie nodig.

Gedilateerde cardiomyopathie (DCM) is de andere significante, zij het zeldzame, cardiale complicatie die wordt aangetroffen bij kinderen met auto-immune CHB, geassocieerd met een hoog sterftecijfer. Bij DCM is het linkerventrikel vergroot en verzwakt, wat resulteert in een verminderd vermogen van het hart om bloed rond te pompen. DCM kan samen met CHB in de baarmoeder worden gediagnosticeerd, maar kan zich ook na de geboorte manifesteren als postnatale DCM. Risicofactoren voor DCM blijven onduidelijk. Er zijn twee verschillende soorten DCM aangetoond: neonatale DCM en laat optredende DCM. Hydrops, EFE en pericardiale effusie waren allemaal geassocieerd met neonatale DCM; Factoren die verband houden met late aanvang van DCM waren niet-Europese afkomst, pacemakerimplantatie en klepinsufficiëntie. Met name het gebruik van gefluoreerde steroïden had geen beschermend effect tegen laat optredende DCM en geen van de risicofactoren die verband houden met neonatale DCM waren voorspellend voor laat optredende DCM.

Zoals eerder aangetoond, verloopt het AV-blok van een "onvolledig" blok (eerste graad - AVB I) naar een "volledig" blok (derde graad - AVB III) en deze progressie zou theoretisch kunnen worden gedetecteerd door een verlenging van het AV-interval (van normaal bij +3 SD of bij >150 ms); in de vroege stadia kan de detectie van veranderingen in het foetale hartritme, door middel van een foetale cardiale doppler die rechtstreeks door de patiënt thuis wordt uitgevoerd, een vroege identificatie van het probleem mogelijk maken, de snelle toegang van de patiënt tot het referentiecentrum voor gynaecologie en verloskunde mogelijk maken, waar de patiënt foetale echografie zal uitvoeren met mogelijke bevestiging van AV-blok, en vroege diagnose met snelle toegang tot internationaal aanbevolen behandeling. Behandeling van graad I of II AVB met dexamethason en andere therapieën kan progressie naar graad III AVB voorkomen.

Overgang van incompleet AV-blok naar graad III AVB is aangetoond in minder dan 24 uur, wat daarom ook de kans lijkt te zijn voor een effectieve behandeling; dit suggereert dat onvolledige AVB slechts af en toe kan worden gedetecteerd door wekelijkse echocardiografie. Omgekeerd kan frequente (tweemaal daagse) thuismonitoring van het foetaal hartritme (FHR) door moeders tweedegraads AVB detecteren, waardoor het therapeutische venster voor behandelingssucces wordt geïdentificeerd.

Ten slotte lijkt het echocardiogram dat het mechanische AV-interval beoordeelt het elektrische PR-interval te overschatten, met de mogelijkheid om de overgang van normaal ritme naar het echocardiografische equivalent van AVB I te detecteren, wat niet pathologisch is en in sommige gevallen van voorbijgaande aard is.

Enkele van de factoren die het risico op het ontwikkelen van CHB verhogen, zijn onder meer een positieve familiegeschiedenis van CHB bij eerdere zwangerschappen en hoge niveaus van antilichamen. Het risico neemt toe tot 15% -20% voor mensen met een positieve familiegeschiedenis in een eerdere zwangerschap met CHB. Een andere risicogroep zijn patiënten met hoge niveaus van antilichamen. In een recent onderzoek naar het zwangerschapsrisico, gestratificeerd naar anti-Ro/SSA-waarden, werden geen gevallen van geleidingsafwijkingen gevonden bij zwangerschappen met een antilichaamgehalte van minder dan 50 E/ml. Omgekeerd ontwikkelde 8/127 (6%) van de foetussen met niveaus boven 50 U/ml geleidingsafwijkingen en had 3% CHB.

Verschillende onderzoeken tonen aan dat maternale Ro/SSA-antilichamen, zoals alle maternale IgG, de placenta passeren vanaf het vroege tweede trimester. Tussen week 17 en 22 heeft de baby <10% van het IgG-niveau van de moeder, waarbij de niveaus tussen week 25 en 40 aanzienlijk stijgen. Vanwege een grote toename van de navelstrengbloedspiegels die optreedt na week 36 van de zwangerschap, hebben te vroeg geboren baby's lagere totale IgG-spiegels.

IgG1 lijkt preferentieel te worden getransporteerd over IgG2, IgG3 en IgG4 door FcRn, met IgG1-niveaus bij de baby bij voldragen bevalling bijna het dubbele niveau van de moeder. Blootstelling van de zich ontwikkelende foetale AVB aan maternale Ro/SSA-antilichamen leidt tot lokale ontsteking en uiteindelijk tot permanente littekenvorming van de foetale AV-knoop.

Eenmaal beschadigd, kan de AV-knoop het hartritme niet van het atrium naar de ventrikel overbrengen, en de ventriculaire frequentie is afhankelijk van een langzaam ontsnappingsmechanisme om cardiale output te leveren. In de afgelopen twee decennia hebben artsen zich ingespannen om CHB vroegtijdig te identificeren en de progressie ervan te stoppen. In het bijzonder hebben sommige groepen geprobeerd om veranderingen in het foetale hart die aan CHB vooraf kunnen gaan, te volgen met behulp van het foetale echocardiogram.

Eenmaal geïdentificeerd, zijn deze veranderingen soms behandeld met dexamethason, een corticosteroïde die de placenta passeert. De resultaten van deze screenings- en behandelingsinspanningen zijn echter gemengd. Grootschalige studies worden beperkt door de zeldzaamheid van de ziekte. Meer recente gegevens geven aan dat patiënten die hydroxychloroquine (HCQ) gebruiken tijdens de zwangerschap mogelijk minder CHB hebben bij hun nakomelingen, wat suggereert dat dit medicijn CHB kan voorkomen.

Omdat er geen grootschalige gerandomiseerde onderzoeken zijn uitgevoerd, zijn er beperkte klinische gegevens en geen officiële richtlijnen. Daarom blijven clinici achter met enkele ideeën, maar beperkt bewijs om benaderingen om CHB te voorkomen, te voorspellen of te behandelen duidelijk te ondersteunen.

In een recent consensusdocument van Clowse et al. adviseerde 80% van de 49 experts voor anti-Ro/SSA-positieve zwangere vrouwen die worden opgevolgd in gespecialiseerde centra screening door middel van een serieel foetaal echocardiogram, waarbij de meerderheid van de respondenten (59%) voorstelde om echocardiogrammen te starten in week 16 en te stoppen met screening in week 28, ook al was er geen overeenstemming over in welke week de screening moest worden stopgezet. Voor vrouwen zonder voorgeschiedenis van neonatale lupus raden respondenten aan om de twee weken (44%) of wekelijks (28%) een foetaal echocardiogram te laten maken. Voor vrouwen met een eerdere baby met neonatale lupus, beveelt 80% een wekelijks foetaal echocardiogram aan. Om CHB te voorkomen, werd HCQ aanbevolen door 67% van de respondenten en de meesten zouden vóór de zwangerschap beginnen (62%). De respondenten werd gevraagd om medicatierichtlijnen voor de behandeling van verschillende gradaties van CHB bij een 20 weken durende zwangere, anti-Ro en anti-La positieve SLE vrouwelijke patiënt. Voor de eerste graad raadden de respondenten aan om met dexamethason (53%) of HCQ (43%) te beginnen. Voor de tweede graad raadden respondenten aan om met dexamethason te beginnen (88%). Voor de derde graad raadden de respondenten aan om met dexamethason (55%) of IVIg (33%) te beginnen, hoewel 27% geen enkele behandeling zou starten.

Ondanks het ontbreken van officiële richtlijnen, hebben veel artsen met een focus op zwangerschap en reumatische aandoeningen vergelijkbare modellen ontwikkeld voor de screening, preventie en behandeling van CHB, zozeer zelfs dat het monitoren van de foetale hartslag met foetale hart-Doppler op de woonplaats, bis of tris in die sterven, een geconsolideerde benadering van "goede klinische praktijk" vertegenwoordigt.

Cardiale manifestaties komen niet willekeurig voor, maar treden eerder op over een redelijk goed gedefinieerde periode, tussen 18 en 26 weken, waardoor clinici zich beter kunnen concentreren op de bewakingsperiode.

Hypothese die wordt bestudeerd De progressie van een normaal sinusritme naar een volledig hartblok kan snel zijn, in een week of minder. Een behandeling met een hoge dosis steroïden of een hoge dosis gammaglobuline die een paar dagen na detectie van een volledige blokkade werd gebruikt, leverde controversiële resultaten op. Het is echter mogelijk dat er zich in de vroege uurtjes een kans voordoet waarin immunosuppressieve therapie een aantal zeer aanvankelijke schade ongedaan kan maken.

Detectie van hartblok wordt meestal uitgevoerd met een oppervlakte-ECG, maar terwijl de foetus zich in de baarmoederholte bevindt, is deze methode niet van toepassing. De normale hartslag van de foetus is 100-130 slagen per minuut. In de aanwezigheid van geavanceerde geleidingsblokkades worden niet alle atriale contracties doorgegeven aan de ventrikels, en de geregistreerde frequentie (die de ventriculaire frequentie is) daalt aanzienlijk en bereikt 70-80 bpm of zelfs lagere waarden; dergelijke lage frequenties (voor de foetus) komen vaak overeen met het optreden van extrasystolen of in ieder geval met een onregelmatige hartslag, aangezien slechts enkele atriale contracties worden doorgegeven aan de ventrikels. Een hartfrequentiemonitor, die bradycardie en/of onregelmatigheden in de hartslag signaleert, kan waardevolle indicaties geven om zeer vroeg het optreden van een hartblokkade te suggereren. Deze blokkade wordt dan echter nauwkeurig gedetecteerd door een foetaal echocardiogram dat binnen enkele uren wordt uitgevoerd op basis van het vermoeden dat met de hartslagmeter wordt gesignaleerd. De hypothese is dat er in zo'n vroeg stadium een ​​kans is om snel gebruik te maken van de beschikbare therapieën.

De hartslagmeter wekt dus het vermoeden op en de daaropvolgende volledige foetale echografie zal de diagnose al dan niet bevestigen.

Als zou kunnen worden aangetoond dat foetale hartritmesurveillance een medisch reversibele ziekte detecteert die, indien onbehandeld, zou evolueren naar levenslange hartstimulatie, met de vele bijbehorende comorbiditeiten, zou de toepassing van een dergelijk protocol bij zwangere vrouwen anti-Ro/SSA-positief de standaardpraktijk kunnen worden, zoals al gebeurt in andere landen.

Evenzo zou een universele prenatale screening van alle zwangere vrouwen op de aanwezigheid van anti-Ro/SSA-antilichamen gerechtvaardigd zijn.

Eerder hebben Cuneo et al. toonde de haalbaarheid aan van het bewaken van de foetale hartslag met een Doppler-apparaat voor thuisgebruik. In dit project controleerden anti-Ro/SSA-positieve zwangere vrouwen tweemaal daags de hartslag en het ritme van de foetus in de thuissituatie en ondergingen ze een foetaal echocardiogram als het foetale hartritme onregelmatig was. De eerste ervaring werd vervolgens uitgebreid tot 273 anti-Ro/SSA-positieve zwangerschappen, beide gecontroleerd door zowel echocardiografie als thuisfoetale hartslagmeting, met bemoedigende resultaten.

Uit een recenter onderzoek concludeerde dezelfde groep dat de diagnostische drempel voor graad I BAV afhangt van de zwangerschapsduur.

Ook Brucato et al. publiceerde eerder een casusrapport van een 31-jarige vrouw met SLE en positieve serologie voor anti-Ro/SSA-antilichamen, die thuis monitoring van de foetale hartslag onderging met een Doppler-apparaat. In de 26e week van de zwangerschap ontdekte de moeder tijdens de monitoring een aritmie. Binnen een paar uur werd een foetaal echocardiogram gemaakt, waarop geen ritmeafwijkingen werden gedocumenteerd, waarvoor de patiënt doorging met thuismonitoring.

Doel van de studie Het doel van de huidige studie is het evalueren van de incidentie van foetale BAV van verschillende gradaties bij zwangere patiënten die anti-SSA auto-antilichamen dragen, door thuis om de acht uur de hartslag van de foetus te controleren na instructie over het gebruik van het apparaat. Als deze monitoring bradycardie of foetale hartslagonregelmatigheden detecteert, zal vervolgens snel een volledig echografisch onderzoek van de foetus worden uitgevoerd om het vermoeden van de thuis uitgevoerde monitoring te bevestigen of niet. Deze studie zal daarom de incidentie van deze pathologie van het foetale ritme evalueren bij patiënten met een dergelijke auto-antilichaampositiviteit en dezelfde patiënten zullen dan de mogelijkheid hebben om toegang te krijgen tot de behandelingen voor deze foetale pathologie die op internationaal niveau worden aanbevolen.

Naast de geschatte incidentie van gevallen van BAV bij foetussen van zwangere vrouwen met anti-Ro/SSA-antilichamen, zullen onderzoekers door middel van deze studie kunnen evalueren of een zeer vroege behandeling het uiteindelijke resultaat kan verbeteren.