Fetal-Hope-Studie: Heimüberwachung der fetalen Herzfrequenz bei schwangeren Frauen mit SSA+ (FH)

Der Zusammenhang zwischen der transplazentaren Passage mütterlicher Autoantikörper gegen Antigen A (Ro /SSA), die häufig bei Autoimmunerkrankungen wie dem Sjögren-Syndrom (SS) und systemischem Lupus erythematodes (SLE) auftreten, und dem angeborenen Herzblock (CHB) ist seit einiger Zeit nachgewiesen.

Weltweit sind etwa 0,5–1 % der Frauen im gebärfähigen Alter positiv auf Anti-Ro/SSA-Antikörper, und bei 1–2 % dieser Frauen wird die Schwangerschaft durch Herzanomalien des Fötus, insbesondere atrioventrikuläre Blockaden (AVB) unterschiedlichen Ausmaßes, erschwert.

Eine vollständige AVB dritten Grades tritt bei 2–4 % der Feten auf, die Anti-Ro/SSA ausgesetzt sind, aber bis zu einem Drittel der Fälle zeigen vorübergehende Anzeichen einer AVB ersten Grades. Fetale irreversible vollständige AVB im Zusammenhang mit mütterlichen Ro/SSA-Autoantikörpern entwickeln sich typischerweise zwischen der 20. und 24. Schwangerschaftswoche. Diese Erkrankung weist eine Sterblichkeitsrate von 17–30 % auf, ist bei Kindern, die mit AVB geboren werden, ein Leben lang mit einer starken Herzschrittmacher-Morbidität verbunden und weist ein hohes (zehnmal höheres) Risiko für ein Wiederauftreten bei nachfolgenden Schwangerschaften auf.

In einigen Fällen mit CHB geht ein Herzblock ersten oder zweiten Grades voraus. Es wurde auch eine Behandlung mit Steroiden vorgeschlagen, um das Fortschreiten eines Herzblocks ersten oder zweiten Grades zu CHB zu verhindern, obwohl die Wirkung umstritten ist.

Vollständige AVB oder AVB dritten Grades scheinen irreversibel zu sein, Einzelberichte deuten jedoch darauf hin, dass die Behandlung von AVB zweiten Grades den Sinusrhythmus wiederherstellen kann. Leider ist es bei der wöchentlichen oder zweiwöchentlichen fetalen echokardiographischen Überwachung nur selten gelungen, AVB rechtzeitig zu erkennen, sodass die Behandlung erfolgreich war.

Eine Erklärung für dieses Versagen könnte der in einigen Fallberichten beobachtete schnelle Übergang (<24 Stunden) vom normalen Rhythmus zum AVB dritten Grades sein. Ein solch schneller Übergang konnte nur zufällig durch wöchentliche fetale Echokardiogramme identifiziert werden.

Die Pathogenese der Krankheit, die durch die transplazentare Passage von Anti-Ro/SSA-Antikörpern durch den neonatalen Fc-Rezeptor vermittelt wird, ist nicht genau verstanden, ist aber wahrscheinlich auf die Entzündungskaskade zurückzuführen, die auf die Bindung dieser Antikörper an fetale Herzmuskelzellen folgt.

Extranodale Erkrankungen wie dilatative Kardiomyopathie, Klappeninsuffizienz und endokardiale Fibroelastose (EFE) könnten mit AVB verbunden sein. Zur Risikostratifizierung auf Basis der Antikörperspiegel liegen nur wenige Daten vor.

Eine der größten Herausforderungen bei der Untersuchung der Pathophysiologie von CHB besteht darin, den Mechanismus aufzuklären, durch den mütterliche Autoantikörper Läsionen an Antigenstellen initiieren, die normalerweise intrazellulär liegen.

Eine Hypothese ist, dass Ro/La-Antigene auf die Oberfläche von Kardiomyozyten übertragen werden, die einem normalen physiologischen Umbau unterliegen, wodurch der Zugang zu den Antigenen durch zirkulierende Autoantikörper ermöglicht und nachfolgende Immunantworten ausgelöst werden. Darüber hinaus haben In-vitro-Studien gezeigt, dass normale fetale Kardiozyten in der Lage sind, apoptotische Kardiozyten zu verschlingen; Die Bildung von Immunkomplexen auf phagozytischen Kardiozyten kann deren Clearance durch gesunde Kardiozyten beeinträchtigen und eine für die normale Entwicklung des fetalen Herzens entscheidende Funktion beeinträchtigen. Tatsächlich zeigt die histologische Untersuchung normaler fetaler Herzen praktisch keine apoptotischen Zellen, während die Herzen von Feten, die an CHB sterben, eine ausgedehnte Apoptose aufweisen. Apoptotische Zellen wiederum führen zur Infiltration durch Makrophagen, deren anschließende Aktivierung die Freisetzung von proinflammatorischen und fibrotischen Zytokinen wie TNFα und damit Gewebeschäden und Fibrose verursacht.

Eine andere Hypothese legt nahe, dass es eine Kreuzreaktivität von Ro-Antikörpern mit L-Typ-Kalziumkanälen (LTCCs) auf der Oberfläche von Kardiomyozyten gibt, die die Kalziumhomöostase stört und zu Leitungsstörungen führt. Der LTCC ist entscheidend für die Erzeugung von Aktionspotentialen in den Sinus- und Atrioventrikularknoten, die beide anfällig für Läsionen infolge von neonatalem Lupus sind.

Eine andere Studie zeigte, dass Welpen eine Sinusbradykardie und einen Herzblock entwickeln, wenn sie passiv gegen Ro/La-Antikörper immunisiert werden. Darüber hinaus könnte eine Überexpression von LTCC einen Herzblock bei Exposition gegenüber Ro/La-Antikörpern verhindern, was darauf hindeutet, dass diese Antikörper die LTCC-Funktion negativ beeinflussen.

Eine geringe Penetranz von autoimmunem CHB bei Müttern mit Ro/La-Antikörpern kann auf Schutzfaktoren beim Fötus hinweisen. Es wurde gezeigt, dass β2-GPI dosisabhängig an apoptotische fetale Kardiomyozyten bindet und die Opsonisierung apoptotischer Kardiomyozyten durch mütterliches IgG Ro60 verhindert. Darüber hinaus zeigte Nabelschnurblut von autoimmun CHB-betroffenen Säuglingen deutlich niedrigere β2-GPI-Werte als nicht betroffene Säuglinge, was darauf hindeutet, dass β2-GPI einen Fötus in einer Schwangerschaft, die Ro-Antikörpern ausgesetzt war, schützen könnte.

Darüber hinaus zeigten Herzen von Föten, die an autoimmunem CHB starben, im Vergleich zu elektiv terminierten fötalen Herzen eine überhöhte Apoptose. Apoptose ging mit einer erhöhten TGF-β-Immunreaktivität in der extrazellulären Matrix und einer Makrophageninfiltration einher. Es wurde gezeigt, dass eine erhöhte SMAc-Färbung transdifferenzierender Myofibroblasten und eine erhöhte Kollagenexpression in Herzfibroblasten Folgen der TGF-β-Aktivierung sind.

Besondere Erwähnung verdient die endokardiale Fibroelastose (EFE) als eine Form der Myokardfibrose, die bei 7 % der Kinder mit autoimmuner CHB auftritt, obwohl kein eindeutiger Zusammenhang zwischen den beiden Erkrankungen nachgewiesen werden konnte. EFE kann zu Herzversagen im Endstadium und anschließendem Tod führen: Eine frühere Studie zeigte, dass Kinder mit EFE eine Sterblichkeitsrate von 51 % aufwiesen, und bei Kindern mit gleichzeitiger Kardiomyopathie stieg diese Rate sogar auf 100 %. EFE kann im Echokardiogramm als Bereiche mit unregelmäßiger Echogenität auf den endokardialen Oberflächen des fetalen Herzens nachgewiesen werden.

Eine Klappenerkrankung ist eine weitere seltene, aber schwerwiegende Komplikation der autoimmunen CHB, wobei in 1,6 % der Fälle eine Funktionsstörung des Tensorapparats auftritt. Echokardiographische Untersuchungen zeigen eine unregelmäßige Echogenität der Papillarmuskulatur, die zwischen der 19. und 22. Woche festgestellt wird und die Trikuspidal- und Mitralklappe betrifft. Eine Klappeninsuffizienz kann sich sowohl pränatal als auch postnatal entwickeln, von der 34. Schwangerschaftswoche bis zur 26. Woche nach der Geburt. Alle Kinder benötigten dringend eine Klappenoperation.

Die dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist die andere bedeutende, wenn auch seltene Herzkomplikation, die bei Kindern mit autoimmuner CHB auftritt und mit einer hohen Sterblichkeitsrate verbunden ist. Bei DCM ist die linke Herzkammer vergrößert und geschwächt, was zu einer verminderten Fähigkeit des Herzens, Blut zu pumpen, führt. DCM kann zusammen mit CHB in der Gebärmutter diagnostiziert werden, kann sich aber auch nach der Geburt als postnatales DCM manifestieren. Risikofaktoren für DCM bleiben unklar. Es wurden zwei verschiedene Arten von DCM nachgewiesen: DCM bei Neugeborenen und DCM mit spätem Beginn. Hydrops, EFE und Perikarderguss waren alle mit DCM bei Neugeborenen assoziiert; Faktoren, die mit einer spät einsetzenden DCM in Zusammenhang stehen, waren nichteuropäische Abstammung, Herzschrittmacherimplantation und Klappeninsuffizienz. Bemerkenswert ist, dass die Verwendung fluorierter Steroide keine schützende Wirkung gegen spät einsetzende DCM hatte und keiner der mit neonatalen DCM verbundenen Risikofaktoren einen Hinweis auf spät auftretende DCM lieferte.

Wie zuvor gezeigt, schreitet der AV-Block vom „unvollständigen“ Block (erster Grad – AVB I) zum „vollständigen“ Block (dritter Grad – AVB III) voran und dieser Fortschritt könnte theoretisch durch eine Verlängerung des AV-Intervalls (von normal bei +3 SD oder bei >150 ms) erkannt werden; In den frühen Stadien könnte die Erkennung von Veränderungen im fetalen Herzrhythmus durch einen fetalen Herz-Doppler, der zu Hause direkt vom Patienten durchgeführt wird, eine frühzeitige Identifizierung des Problems, den schnellen Zugang des Patienten zum Referenzzentrum für Gynäkologie und Geburtshilfe, wo der Patient eine fetale Ultraschalluntersuchung mit möglicher Bestätigung eines AV-Blocks durchführen wird, und eine frühzeitige Diagnose mit schnellem Zugang zu international empfohlenen Behandlungen ermöglichen. Die Behandlung von AVB Grad I oder II mit Dexamethason und anderen Therapien kann das Fortschreiten zu AVB Grad III verhindern.

Es hat sich gezeigt, dass der Übergang vom unvollständigen AV-Block zum AVB Grad III in weniger als 24 Stunden erfolgt, was daher auch das Zeitfenster für eine wirksame Behandlung zu sein scheint; Dies deutet darauf hin, dass eine unvollständige AVB nur gelegentlich durch wöchentliche Echokardiographie erkannt werden kann. Umgekehrt kann eine häufige (zweimal tägliche) Heimüberwachung des fetalen Herzrhythmus (FHR) durch Mütter AVB zweiten Grades erkennen und so das therapeutische Fenster für den Behandlungserfolg identifizieren.

Schließlich scheint das Echokardiogramm zur Beurteilung des mechanischen AV-Intervalls das elektrische PR-Intervall zu überschätzen, mit der Möglichkeit, den Übergang vom normalen Rhythmus zum echokardiographischen Äquivalent von AVB I zu erkennen, der nicht pathologisch und in einigen Fällen vorübergehend ist.

Zu den Faktoren, die das Risiko einer CHB-Erkrankung erhöhen, gehören eine positive Familienanamnese für CHB in früheren Schwangerschaften und ein hoher Antikörperspiegel. Bei Personen mit einer positiven Familienanamnese in einer früheren Schwangerschaft mit CHB steigt das Risiko auf 15–20 %. Eine weitere Hochrisikogruppe sind Patienten mit hohen Antikörperwerten. In einer kürzlich durchgeführten Studie zum Schwangerschaftsrisiko, stratifiziert nach Anti-Ro/SSA-Spiegeln, wurden bei Schwangerschaften mit einem Antikörperspiegel unter 50 U/ml keine Fälle von Erregungsleitungsstörungen festgestellt. Im Gegensatz dazu entwickelten 8/127 (6 %) der Feten mit Werten über 50 U/ml Erregungsleitungsstörungen und 3 % hatten CHB.

Mehrere Studien zeigen, dass mütterliche Ro/SSA-Antikörper, wie alle mütterlichen IgG, ab dem frühen zweiten Trimester die Plazenta passieren. Zwischen der 17. und 22. Woche weist der Säugling weniger als 10 % des mütterlichen IgG-Spiegels auf, wobei der Spiegel zwischen der 25. und 40. Woche deutlich ansteigt. Aufgrund eines starken Anstiegs der Nabelschnurblutwerte, der nach der 36. Schwangerschaftswoche auftritt, weisen Frühgeborene niedrigere Gesamt-IgG-Werte auf.

IgG1 scheint von FcRn bevorzugt gegenüber IgG2, IgG3 und IgG4 transportiert zu werden, wobei die IgG1-Spiegel des Säuglings bei der termingerechten Entbindung fast doppelt so hoch sind wie die der Mutter. Die Exposition des sich entwickelnden fetalen AV-Knotens gegenüber mütterlichen Ro/SSA-Antikörpern führt zu einer lokalen Entzündung und schließlich zu einer dauerhaften Vernarbung des fetalen AV-Knotens.

Sobald der AV-Knoten beschädigt ist, ist er nicht mehr in der Lage, den Herzrhythmus vom Vorhof zum Ventrikel zu übertragen, und die ventrikuläre Frequenz beruht auf einem langsamen Escape-Mechanismus, der für die Herzleistung sorgt. In den letzten zwei Jahrzehnten haben Ärzte Anstrengungen unternommen, um CHB frühzeitig zu erkennen und sein Fortschreiten zu stoppen. Einige Gruppen haben insbesondere versucht, Veränderungen im fetalen Herzen, die einer CHB vorausgehen können, mithilfe des fetalen Echokardiogramms zu überwachen.

Sobald diese Veränderungen erkannt wurden, wurden sie manchmal mit Dexamethason behandelt, einem Kortikosteroid, das die Plazenta passiert. Die Ergebnisse dieser Screening- und Behandlungsbemühungen waren jedoch gemischt. Aufgrund der Seltenheit der Krankheit sind groß angelegte Studien begrenzt. Neuere Daten deuten darauf hin, dass Patienten, die während der Schwangerschaft Hydroxychloroquin (HCQ) einnehmen, möglicherweise eine geringere CHB-Rate bei ihren Nachkommen haben, was darauf hindeutet, dass dieses Medikament CHB verhindern kann.

Da keine groß angelegten randomisierten Studien durchgeführt wurden, liegen nur begrenzte klinische Daten und keine offiziellen Leitlinien vor. Daher bleiben den Ärzten einige Ideen, aber nur begrenzte Beweise, die Ansätze zur Prävention, Vorhersage oder Behandlung von CHB eindeutig unterstützen.

In einem aktuellen Konsensdokument von Clowse et al. empfahlen 80 % von 49 Experten für Anti-Ro/SSA-positive schwangere Frauen, die in speziellen Zentren nachuntersucht werden, ein Screening mittels serieller fetaler Echokardiographie, wobei die Mehrheit der Befragten (59 %) vorschlug, Echokardiogramme in Woche 16 zu beginnen und das Screening in Woche 28 zu beenden, obwohl keine Einigung darüber bestand, in welcher Woche das Screening beendet werden sollte. Für Frauen ohne Neugeborenen-Lupus in der Vorgeschichte empfehlen die Befragten alle zwei Wochen (44 %) oder wöchentlich (28 %) ein fetales Echokardiogramm. 80 % der Frauen, deren Baby bereits an neonatalem Lupus erkrankt war, empfehlen eine wöchentliche fetale Echokardiographie. Um CHB vorzubeugen, wurde HCQ von 67 % der Befragten empfohlen und die meisten würden vor der Schwangerschaft damit beginnen (62 %). Die Befragten wurden nach Medikationsrichtlinien für die Behandlung von CHB unterschiedlichen Ausmaßes bei einer in der 20. Woche schwangeren, Anti-Ro- und Anti-La-positiven SLE-Patientin gefragt. Im ersten Grad empfahlen die Befragten den Beginn mit Dexamethason (53 %) oder HCQ (43 %). Für den zweiten Grad empfahlen die Befragten, mit Dexamethason zu beginnen (88 %). Für den dritten Grad empfahlen die Befragten, mit Dexamethason (55 %) oder IVIg (33 %) zu beginnen, obwohl 27 % keine Behandlung beginnen würden.

Trotz des Fehlens offizieller Leitlinien haben tatsächlich viele Ärzte mit Schwerpunkt auf Schwangerschaft und rheumatischen Erkrankungen ähnliche Modelle für das Screening, die Prävention und die Behandlung von CHB entwickelt, so dass die Überwachung der fetalen Herzfrequenz mit dem fetalen Herz-Doppler am Wohnort, die bis oder drei Mal vor Ort durchgeführt werden soll, einen konsolidierten Ansatz der „guten klinischen Praxis“ darstellt.

Kardiale Manifestationen treten nicht zufällig auf, sondern treten über einen ziemlich genau definierten Zeitraum zwischen 18 und 26 Wochen auf, sodass sich Ärzte stärker auf den Überwachungszeitraum konzentrieren können.

Untersuchte Hypothese Der Übergang vom normalen Sinusrhythmus zum vollständigen Herzblock kann schnell erfolgen und innerhalb einer Woche oder weniger erfolgen. Eine hochdosierte Steroid- oder hochdosierte Gammaglobulintherapie, die einige Tage nach der Feststellung einer vollständigen Blockade angewendet wurde, hat zu kontroversen Ergebnissen geführt. Es ist jedoch möglich, dass es in den frühen Morgenstunden eine Gelegenheit gibt, in der eine immunsuppressive Therapie einige sehr anfängliche Schäden rückgängig machen kann.

Die Erkennung eines Herzblocks erfolgt normalerweise mit einem Oberflächen-EKG. Während sich der Fötus jedoch in der Gebärmutterhöhle befindet, ist diese Methode nicht anwendbar. Die normale fetale Herzfrequenz beträgt 100-130 Schläge pro Minute. Bei fortgeschrittenen Leitungsblockaden werden nicht alle Vorhofkontraktionen auf die Ventrikel übertragen und die aufgezeichnete Frequenz (die ventrikuläre Frequenz) sinkt stark und erreicht 70-80 Schläge pro Minute oder sogar niedrigere Werte; Solche niedrigen Frequenzen (beim Fötus) gehen häufig mit dem Auftreten von Extrasystolen oder auf jeden Fall mit unregelmäßigen Herzschlägen einher, da nur einige Vorhofkontraktionen auf die Ventrikel übertragen werden. Ein Herzfrequenzmesser, der Bradykardie und/oder Unregelmäßigkeiten im Herzschlag anzeigt, kann wertvolle Hinweise geben, die sehr früh auf das Auftreten eines Herzblocks hinweisen. Diese Blockade wird dann jedoch durch ein fetales Echokardiogramm, das anhand des mit der Herzfrequenzmessung ermittelten Verdachts innerhalb weniger Stunden durchgeführt wird, genau erkannt. Die Hypothese ist, dass in einem so frühen Stadium die Möglichkeit besteht, die verfügbaren Therapien zeitnah zu nutzen.

Der Herzfrequenzmesser erweckt daher den Verdacht, und die anschließende vollständige Ultraschalluntersuchung des Fötus wird die Diagnose bestätigen oder nicht.

Wenn gezeigt werden könnte, dass die Überwachung des fetalen Herzrhythmus eine medizinisch reversible Krankheit erkennt, die, wenn sie nicht behandelt wird, zu einer lebenslangen Herzstimulation mit den vielen damit verbundenen Komorbiditäten führen würde, könnte die Anwendung eines solchen Protokolls bei schwangeren Frauen, die Anti-Ro/SSA-positiv sind, zur Standardpraxis werden, wie dies in anderen Ländern bereits der Fall ist.

Ebenso wäre ein allgemeines pränatales Screening aller schwangeren Frauen auf das Vorhandensein von Anti-Ro/SSA-Antikörpern gerechtfertigt.

Zuvor haben Cuneo et al. demonstrierte die Machbarkeit der Überwachung der fetalen Herzfrequenz mit einem Doppler-Gerät für den Heimgebrauch. In diesem Projekt überwachten Anti-Ro/SSA-positive schwangere Frauen zweimal täglich die Herzfrequenz und den Herzrhythmus des Fötus zu Hause und führten ein fetales Echokardiogramm durch, wenn der Herzrhythmus des Fötus unregelmäßig war. Die ersten Erfahrungen wurden anschließend auf 273 Anti-Ro/SSA-positive Schwangerschaften ausgeweitet, die beide sowohl durch Echokardiographie als auch durch Überwachung der fetalen Herzfrequenz zu Hause überwacht wurden, mit ermutigenden Ergebnissen.

Aus einer neueren Untersuchung kam dieselbe Gruppe zu dem Schluss, dass die diagnostische Schwelle für BAV Grad I vom Gestationsalter abhängt.

Auch Brucato et al. veröffentlichte zuvor einen Fallbericht einer 31-jährigen Frau mit SLE und positiver Serologie für Anti-Ro/SSA-Antikörper, die sich einer Heimüberwachung der fetalen Herzfrequenz mit einem Doppler-Gerät unterzog. In der 26. Schwangerschaftswoche stellte die Mutter während der Überwachung eine Herzrhythmusstörung fest. Innerhalb weniger Stunden wurde ein fetales Echokardiogramm durchgeführt, das keine Rhythmusstörungen dokumentierte, weshalb die Patientin die Überwachung zu Hause fortsetzte.

Zweck der Studie Das Ziel der vorliegenden Studie besteht darin, die Inzidenz von fetalem BAV unterschiedlichen Ausmaßes bei schwangeren Patientinnen mit Anti-SSA-Autoantikörpern zu bewerten, indem die fetale Herzfrequenz alle acht Stunden zu Hause nach einer Einweisung in die Verwendung des Geräts überwacht wird. Wenn bei dieser Überwachung eine Bradykardie oder Herzrhythmusstörungen des Fötus festgestellt werden, wird anschließend umgehend eine vollständige Ultraschalluntersuchung des Fötus durchgeführt, um den durch die Überwachung zu Hause entstandenen Verdacht zu bestätigen oder zu widerlegen. In dieser Studie wird daher die Inzidenz dieser Pathologie des fetalen Rhythmus bei Patienten mit einer solchen Autoantikörper-Positivität bewertet, und dieselben Patienten werden dann die Möglichkeit haben, Zugang zu den auf internationaler Ebene empfohlenen Behandlungen für diese fetale Pathologie zu erhalten.

Zusätzlich zur geschätzten Inzidenz von BAV-Fällen bei Föten schwangerer Frauen mit Anti-Ro/SSA-Antikörpern können Forscher durch diese Studie beurteilen, ob eine sehr frühe Behandlung das Endergebnis verbessern kann.