Fetal-Hope Study: Home Monitoring of Fetal Heart Rate in SSA+ Pregnant Women (FH)

Sambandet mellan transplacental passage av moderns autoantikroppar mot antigen A (Ro/SSA), vanlig vid autoimmuna sjukdomar som Sjögrens syndrom (SS) och systemisk lupus erythematosus (SLE), och medfödd hjärtblockad (CHB) har fastställts under en tid.

Över hela världen är cirka 0,5-1% av kvinnor i reproduktiv ålder positiva för anti-Ro/SSA-antikroppar, och hos 1-2% av dessa kvinnor kommer graviditeten att kompliceras av hjärtavvikelser hos fostret, särskilt atrioventrikulära blockeringar (AVB) av olika grader.

Fullständig tredje gradens AVB förekommer hos 2-4 % av fostrena som exponeras för anti-Ro/SSA, men upp till en tredjedel av fallen visar övergående tecken på första gradens AVB. Foster irreversibel fullständig AVB relaterad till moderns Ro/SSA-autoantikroppar utvecklas vanligtvis mellan vecka 20 och 24 av graviditeten. Detta tillstånd har en dödlighet på 17-30 %, belastas av kraftig hjärtstimuleringssjuklighet under hela livet för barn som föds med AVB, och en hög (10 gånger större) risk för återfall i efterföljande graviditeter.

Vissa fall med CHB föregås av första eller andra gradens hjärtblock. Behandling med steroider har också föreslagits för att förhindra progression av första eller andra gradens hjärtblock till CHB, även om effekten är kontroversiell.

Fullständig eller tredje gradens AVB verkar vara irreversibel, men anekdotiska rapporter tyder på att behandling av andra gradens AVB kan återställa sinusrytmen. Tyvärr har vecko- eller varannan vecka fosterekokardiografi endast sällan upptäckt AVB i tid för att behandlingen ska bli framgångsrik.

En förklaring till detta misslyckande kan vara den snabba övergången (<24 timmar) från normal rytm till tredje gradens AVB som ses i vissa fallrapporter. En sådan snabb övergång kunde endast identifieras tillfälligt genom fosterekokardiogram varje vecka.

Sjukdomens patogenes, medierad av den transplacentala passagen av anti-Ro/SSA-antikroppar genom den neonatala Fc-receptorn, är inte väl förstått, men beror troligen på den inflammatoriska kaskaden som följer på bindningen av dessa antikroppar till fetala hjärtmyocyter.

Extranodala sjukdomar som dilaterad kardiomyopati, valvulär uppstötning och endokardiell fibroelastos (EFE) kan associeras med AVB. Det finns få data om riskstratifiering baserad på antikroppsnivåer.

En av de stora utmaningarna i att undersöka patofysiologin för CHB är att belysa mekanismen genom vilken moderns autoantikroppar initierar lesioner vid antigenställen, som normalt är intracellulära.

En hypotes är att Ro/La-antigener överförs till ytan av kardiomyocyter som genomgår normal fysiologisk ombyggnad, vilket ger tillgång till antigenerna genom att cirkulera autoantikroppar och utlösa efterföljande immunsvar. Vidare har in vitro-studier visat att normala fetala kardiocyter har förmåga att uppsluka apoptotiska kardiocyter; bildandet av immunkomplex på fagocytiska kardiocyter kan försämra deras clearance av friska kardiocyter, vilket hindrar en funktion som är avgörande för den normala utvecklingen av fostrets hjärta. I själva verket visar histologisk utvärdering av normala fosterhjärtan praktiskt taget inga apoptotiska celler, medan hjärtan hos foster som dör med CHB visar omfattande apoptos. I sin tur leder apoptotiska celler till infiltration av makrofager, vars efterföljande aktivering orsakar frisättning av pro-inflammatoriska och fibrotiska cytokiner såsom TNFa och därmed vävnadsskada och fibros.

En annan hypotes tyder på att det finns korsreaktivitet av Ro-antikroppar med L-typ kalciumkanaler (LTCC) på ytan av kardiomyocyter, vilket stör kalciumhomeostas och producerar överledningsavvikelser. LTCC är avgörande för generering av aktionspotential i sinoatriala och atrioventrikulära noder, båda benägna att få lesioner till följd av neonatal lupus.

En annan studie visade att ungar utvecklar sinusbradykardi och hjärtblock när de passivt immuniseras mot Ro/La-antikroppar. Vidare kan överuttryck av LTCC förhindra hjärtblockering vid exponering för Ro/La-antikroppar, vilket tyder på att dessa antikroppar negativt påverkar LTCC-funktionen.

Låg penetrering av autoimmun CHB hos mödrar med Ro/La-antikroppar kan indikera skyddande faktorer hos fostret. β2-GPI har visat sig binda till apoptotiska fetala kardiomyocyter på ett dosberoende sätt och förhindra opsonisering av apoptotiska kardiomyocyter av moderns IgG Ro60. Dessutom visade navelsträngsblod från autoimmuna CHB-påverkade spädbarn signifikant lägre nivåer av β2-GPI än opåverkade spädbarn, vilket tyder på att β2-GPI kan vara skyddande för ett foster i en graviditet som exponerats för Ro-antikroppar.

Dessutom visade hjärtan från foster som dog av autoimmun CHB överdriven apoptos jämfört med elektivt avslutade fosterhjärtan. Apoptos åtföljdes av ökad TGF-β-immunreaktivitet i den extracellulära matrisen och makrofaginfiltration. Ökad SMAc-färgning av transdifferentierande myofibroblaster och ökat kollagenuttryck i hjärtfibroblaster har visat sig vara konsekvenser av TGF-β-aktivering.

Endokardiell fibroelastos (EFE) förtjänar särskilt omnämnande som en form av myokardfibros som finns hos 7 % av barn med autoimmun CHB, även om ett tydligt samband mellan de två tillstånden inte har visats. EFE kan leda till hjärtsvikt i slutstadiet och efterföljande död: en tidigare studie visade att barn med EFE hade en dödlighet på 51 %, och hos de med samtidig kardiomyopati steg den så högt som 100 %. EFE kan detekteras på ekokardiogram som områden med oregelbunden ekogenicitet på fostrets endokardiala ytor.

Valvulär sjukdom är en annan sällsynt men allvarlig komplikation av autoimmun CHB, med dysfunktion av tensorapparaten som förekommer i 1,6 % av fallen. Ekokardiografiska studier visar oregelbunden papillär muskelekogenicitet, detekterad mellan 19-22 veckor, involverande trikuspidal- och mitralisklaffarna. Valvulär uppstötning kan utvecklas både prenatalt och postnatalt, från 34 veckors graviditet till 26 veckor efter födseln. Alla barn behövde akut ventiloperation.

Dilaterad kardiomyopati (DCM) är den andra betydande, om än sällsynta, hjärtkomplikation som finns hos barn med autoimmun CHB, associerad med en hög dödlighet. Vid DCM förstoras och försvagas den vänstra ventrikeln, vilket resulterar i en minskad förmåga hos hjärtat att pumpa blod. DCM kan diagnostiseras in utero tillsammans med CHB, men kan också manifestera sig efter födseln som postnatal DCM. Riskfaktorer för DCM är fortfarande oklara. Två distinkta typer av DCM har visats: neonatal DCM och sent debuterande DCM. Hydrops, EFE och perikardiell effusion var alla associerade med neonatal DCM; faktorer associerade med sent debuterande DCM var icke-europeisk härkomst, pacemakerimplantation och klaffuppstötningar. Noterbart var att användningen av fluorerade steroider inte hade någon skyddande effekt mot sent debuterande DCM, och ingen av riskfaktorerna förknippade med neonatal DCM var förutsägande för sent debuterande DCM.

Som tidigare visat fortskrider AV-blocket från "ofullständigt" block (första graden - AVB I) till "fullständigt" block (tredje graden - AVB III) och denna progression skulle teoretiskt kunna detekteras genom en förlängning av AV-intervallet (från normalt vid +3 SD eller vid >150ms); i de tidiga stadierna kan upptäckten av förändringar i fostrets hjärtrytm, genom en fosterhjärt-doppler som utförs hemma direkt av patienten, möjliggöra en tidig identifiering av problemet, snabb tillgång för patienten till referenscentret för gynekologi och obstetrik, där patienten kommer att utföra fosterultraljud med eventuell bekräftelse av AV-blockering, och tidig diagnos med snabb internationell diagnos. Behandling av grad I eller II AVB med dexametason och andra terapier kan förhindra progression till grad III AVB.

Övergång från ofullständigt AV-block till grad III AVB har visat sig ske på mindre än 24 timmar, vilket därför också verkar vara möjligheten till effektiv behandling; detta tyder på att ofullständig AVB endast kan detekteras ibland med ekokardiografi varje vecka. Omvänt kan frekvent (två gånger dagligen) hemövervakning av fostrets hjärtrytm (FHR) av mödrar detektera andra gradens AVB, och därmed identifiera det terapeutiska fönstret för behandlingsframgång.

Slutligen tycks ekokardiogrammet som bedömer det mekaniska AV-intervallet överskatta det elektriska PR-intervallet, med möjligheten att detektera övergången från normal rytm till den ekokardiografiska motsvarigheten till AVB I, vilket inte är patologiskt och är övergående i vissa fall.

Några av de faktorer som ökar risken för att utveckla CHB inkluderar en positiv familjehistoria av CHB under tidigare graviditeter och höga nivåer av antikroppar. Risken ökar till 15%-20% för dem med en positiv familjehistoria under en tidigare graviditet med CHB. En annan högriskgrupp är patienter med höga halter av antikroppar. I en nyligen genomförd studie av graviditetsrisk, stratifierad efter anti-Ro/SSA-nivåer, hittades inga fall av överledningsstörningar i graviditeter med en antikroppsnivå under 50 U/ml. Omvänt utvecklade 8/127 (6%) av fostrena med nivåer över 50 U/ml överledningsstörningar och 3% hade CHB.

Flera studier visar att moderns Ro/SSA-antikroppar, liksom alla moderns IgG, passerar moderkakan med början i början av andra trimestern. Mellan vecka 17 och 22 har spädbarnet <10 % av moderns IgG-nivå, med nivåer som ökar markant mellan vecka 25 och 40. På grund av en stor ökning av nivåerna i navelsträngsblod som inträffar efter vecka 36 av graviditeten har för tidigt födda barn lägre totala IgG-nivåer.

IgG1 verkar företrädesvis transporteras framför IgG2, IgG3 och IgG4 av FcRn, med spädbarns IgG1-nivåer vid förlossning nästan dubbla modernivåer. Exponering av fostrets AVB som utvecklas för moderns Ro/SSA-antikroppar leder till lokal inflammation och så småningom permanent ärrbildning i fostrets AV-nod.

När AV-noden väl är skadad kan den inte överföra hjärtrytmen från förmaket till ventrikeln, och ventrikelfrekvensen är beroende av en långsam flyktmekanism för att ge hjärtminutvolymen. Under de senaste två decennierna har läkare ansträngt sig för att identifiera CHB tidigt och stoppa dess utveckling. I synnerhet har vissa grupper försökt övervaka förändringar i fostrets hjärta som kan föregå CHB med hjälp av fosterekokardiogrammet.

När de väl har identifierats har dessa förändringar ibland behandlats med dexametason, en kortikosteroid som passerar placentan. Resultaten av dessa screening- och behandlingsinsatser har dock varit blandade. Storskaliga studier begränsas av sjukdomens sällsynthet. Nyare data tyder på att patienter som tar hydroxiklorokin (HCQ) under graviditeten kan ha lägre nivåer av CHB i sin avkomma, vilket tyder på att detta läkemedel kan förhindra CHB.

Eftersom storskaliga randomiserade studier inte har genomförts finns det begränsade kliniska data och inga officiella riktlinjer. Därför lämnas kliniker med några idéer, men begränsade bevis för att tydligt stödja metoder för att förebygga, förutsäga eller behandla CHB.

I ett nyligen konsensusdokument av Clowse et al., för anti-Ro/SSA-positiva gravida kvinnor som följts upp på dedikerade centra, rekommenderade 80 % av 49 experter screening med seriellt fosterekokardiogram, med majoriteten av de tillfrågade (59 %) som föreslog att man skulle börja med ekokardiogram vid vecka 16 och att avbryta screening under vecka 28, trots att det inte fanns någon överenskommelse om screening. För kvinnor utan historia av neonatal lupus rekommenderar respondenterna ett fosterekokardiogram varannan vecka (44 %) eller varje vecka (28 %). För kvinnor med ett tidigare barn med neonatal lupus rekommenderar 80 % ett fosterekokardiogram varje vecka. För att förhindra CHB rekommenderades HCQ av 67 % av de tillfrågade och de flesta skulle börja före graviditeten (62 %). Respondenterna tillfrågades om medicineringsriktlinjer för behandling av olika grader av CHB hos en 20-veckors gravid, anti-Ro och anti-La positiv SLE kvinnlig patient. För första graden rekommenderade respondenterna att börja med dexametason (53 %) eller HCQ (43 %). För andra graden rekommenderade respondenterna att börja med dexametason (88 %). För tredje graden rekommenderade respondenterna att börja med dexametason (55 %) eller IVIg (33 %), även om 27 % inte skulle påbörja någon behandling.

Trots avsaknaden av officiella riktlinjer har faktiskt många läkare med fokus på graviditet och reumatiska sjukdomar utvecklat liknande modeller för screening, förebyggande och behandling av CHB, så mycket att övervakning av fostrets hjärtfrekvens med fosterhjärtadoppler på hemvist, som ska utföras bis eller tris in die, representerar ett konsoliderat kliniskt tillvägagångssätt för "gooded clinical practice".

Hjärtmanifestationer uppträder inte slumpmässigt, utan sker snarare under en ganska väldefinierad period, mellan 18 och 26 veckor, vilket gör att läkare kan fokusera mer på övervakningsperioden.

Hypotes under studie Progression från normal sinusrytm till fullständig hjärtblockering kan vara snabb och inträffa på en vecka eller mindre. Behandling med hög dos steroid eller högdos gammaglobulin som används några dagar efter upptäckt av fullständig blockering har gett kontroversiella resultat. Det är dock möjligt att det under de tidiga timmarna finns ett tillfälle då immunsuppressiv terapi kan vända vissa mycket initiala skador.

Detektering av hjärtblock utförs vanligtvis med yt-EKG, men medan fostret befinner sig i livmoderhålan är denna metod inte tillämplig. Den normala fostrets hjärtfrekvens är 100-130 slag/min. I närvaro av avancerade ledningsblock överförs inte alla förmakssammandragningar till ventriklarna, och den registrerade frekvensen (som är den ventrikulära) sjunker med mycket och når 70-80 bpm eller till och med lägre värden; sådana låga frekvenser (för fostret) motsvarar ofta uppkomsten av extrasystoler eller i vilket fall som helst av oregelbundna hjärtslag, med tanke på att endast vissa förmakssammandragningar överförs till ventriklarna. En hjärtfrekvensmonitor, som visar bradykardi och/eller oregelbundenheter i hjärtslag, kan ge värdefulla indikationer som tyder på uppkomsten av ett hjärtblock mycket tidigt. Men denna blockering kommer då att exakt detekteras av ett fosterekokardiogram som utförs inom några timmar på basis av misstanken som markerats med pulsmätaren. Hypotesen är att det i ett så tidigt skede finns en möjlighet att snabbt använda de tillgängliga terapierna.

Pulsmätaren väcker därför misstanken, och det efterföljande kompletta fosterultraljudet kommer att bekräfta eller inte bekräfta diagnosen.

Om fostrets hjärtrytmövervakning kunde visa sig upptäcka en medicinskt reversibel sjukdom som, om den inte behandlas, skulle utvecklas till livslång hjärtstimulering, med dess många associerade komorbiditeter, skulle tillämpningen av ett sådant protokoll på gravida kvinnor med anti-Ro/SSA-positiv kunna bli standardpraxis som redan sker i andra länder.

På samma sätt skulle universell prenatal screening av alla gravida kvinnor för förekomsten av anti-Ro/SSA-antikroppar vara berättigad.

Tidigare har Cuneo et al. demonstrerade möjligheten att övervaka fostrets hjärtfrekvens med en Doppler-enhet för hemmabruk. I detta projekt övervakade anti-Ro/SSA-positiva gravida kvinnor fostrets hjärtfrekvens och rytm två gånger dagligen i hemmiljö och genomgick ett fosterekokardiogram om fostrets hjärtrytm var oregelbunden. Den första upplevelsen utökades sedan till 273 anti-Ro/SSA-positiva graviditeter, båda övervakade med både ekokardiografi och hjärtfrekvensövervakning av foster hemma, med uppmuntrande resultat.

Från en nyare undersökning drog samma grupp slutsatsen att den diagnostiska tröskeln för grad I BAV beror på graviditetsåldern.

Även Brucato et al. tidigare publicerat en fallrapport av en 31-årig kvinna med SLE och positiv serologi för anti-Ro/SSA-antikroppar, som genomgick hemövervakning av fostrets hjärtfrekvens med en dopplerapparat. Vid den 26:e graviditetsveckan, under övervakningen, fann mamman en arytmi. Ett fosterekokardiogram gjordes inom några timmar, som inte dokumenterade rytmavvikelser, för vilket patienten fortsatte med hemövervakning.

Syftet med studien Syftet med den föreliggande studien är att utvärdera förekomsten av fetalt BAV av olika grader hos gravida patienter som bär anti-SSA-autoantikroppar, genom att övervaka fostrets hjärtfrekvens som utförs var åttonde timme hemma efter instruktioner om användning av enheten. Om denna övervakning upptäcker bradykardi eller oregelbundenheter i fostrets hjärtslag, kommer en fullständig ultraljudsundersökning av fostret snabbt att utföras i efterhand för att bekräfta eller inte bekräfta misstanken från övervakningen som utförs hemma. Denna studie kommer därför att utvärdera förekomsten av denna patologi av fostrets rytm hos patienter med sådan autoantikroppspositivitet och samma patienter kommer då att ha möjlighet att få tillgång till behandlingar för denna fosterpatologi som rekommenderas på internationell nivå.

Förutom den uppskattade förekomsten av fall av BAV hos foster till gravida kvinnor med anti Ro/SSA-antikroppar, kommer forskare genom denna studie att kunna utvärdera om en mycket tidig behandling kan förbättra det slutliga resultatet.