Étude Fetal-Hope : surveillance à domicile de la fréquence cardiaque fœtale chez les femmes enceintes SSA+ (FH)

L'association entre le passage transplacentaire d'auto-anticorps maternels dirigés contre l'antigène A (Ro/SSA), fréquent dans les maladies auto-immunes telles que le syndrome de Sjögren (SS) et le lupus érythémateux disséminé (LES), et le bloc cardiaque congénital (CHB) est établie depuis un certain temps.

Dans le monde, environ 0,5 à 1 % des femmes en âge de procréer sont positives pour les anticorps anti-Ro/SSA, et chez 1 à 2 % de ces femmes, la grossesse sera compliquée par des anomalies cardiaques du fœtus, en particulier des blocs auriculo-ventriculaires (AVB) à des degrés divers.

L'AVB complet du troisième degré survient chez 2 à 4 % des fœtus exposés aux anti-Ro/SSA, mais jusqu'à un tiers des cas présentent des signes transitoires d'AVB du premier degré. Un BAV complet irréversible fœtal lié aux auto-anticorps maternels Ro/SSA se développe généralement entre les semaines 20 et 24 de gestation. Cette condition a un taux de mortalité de 17 à 30 %, est grevée d'une forte morbidité de stimulation cardiaque tout au long de la vie des enfants nés avec l'AVB et d'un risque élevé (10 fois plus élevé) de récidive lors des grossesses ultérieures.

Certains cas d'HCB sont précédés d'un bloc cardiaque du premier ou du deuxième degré. Un traitement avec des stéroïdes a également été suggéré pour prévenir la progression du bloc cardiaque du premier ou du deuxième degré vers l'HCB, bien que l'effet soit controversé.

L'AVB complet ou du troisième degré semble être irréversible, mais des rapports anecdotiques suggèrent que le traitement de l'AVB du deuxième degré peut restaurer le rythme sinusal. Malheureusement, la surveillance échocardiographique fœtale hebdomadaire ou bihebdomadaire n'a que rarement détecté l'AVB à temps pour que le traitement réussisse.

Une explication de cet échec peut être la transition rapide (<24 heures) du rythme normal au BAV du troisième degré observée dans certains rapports de cas. Une transition aussi rapide ne pouvait être identifiée qu'incidemment par des échocardiogrammes fœtaux hebdomadaires.

La pathogenèse de la maladie, médiée par le passage transplacentaire des anticorps anti-Ro/SSA à travers le récepteur Fc néonatal, n'est pas bien comprise, mais est probablement due à la cascade inflammatoire consécutive à la liaison de ces anticorps aux myocytes cardiaques fœtaux.

Les maladies extranodales telles que la cardiomyopathie dilatée, la régurgitation valvulaire et la fibroélastose endocardique (EFE) pourraient être associées à l'AVB. Peu de données sont disponibles sur la stratification des risques basée sur les taux d'anticorps.

L'un des défis majeurs dans l'examen de la physiopathologie de l'HCB est d'élucider le mécanisme par lequel les auto-anticorps maternels initient des lésions au niveau des sites antigéniques, qui sont normalement intracellulaires.

Une hypothèse est que les antigènes Ro/La se transfèrent à la surface des cardiomyocytes subissant un remodelage physiologique normal, permettant l'accès aux antigènes en faisant circuler des auto-anticorps et déclenchant des réponses immunitaires ultérieures. De plus, des études in vitro ont démontré que les cardiocytes fœtaux normaux sont capables d'engloutir les cardiocytes apoptotiques ; la formation de complexes immuns sur les cardiocytes phagocytaires peut altérer leur clairance par les cardiocytes sains, entravant une fonction essentielle au développement normal du cœur fœtal. En effet, l'évaluation histologique des cœurs fœtaux normaux ne montre pratiquement aucune cellule apoptotique, tandis que les cœurs des fœtus qui meurent avec CHB montrent une apoptose étendue. À leur tour, les cellules apoptotiques conduisent à une infiltration par des macrophages, dont l'activation ultérieure provoque la libération de cytokines pro-inflammatoires et fibrotiques telles que le TNFα et donc des lésions tissulaires et une fibrose.

Une autre hypothèse suggère qu'il existe une réactivité croisée des anticorps Ro avec les canaux calciques de type L (LTCC) à la surface des cardiomyocytes, ce qui perturbe l'homéostasie calcique et produit des anomalies de conduction. Le LTCC est essentiel pour la génération du potentiel d'action dans les nœuds sino-auriculaires et auriculo-ventriculaires, tous deux sujets aux lésions résultant du lupus néonatal.

Une autre étude a démontré que les chiots développent une bradycardie sinusale et un bloc cardiaque lorsqu'ils sont immunisés passivement contre les anticorps Ro/La. En outre, la surexpression de LTCC pourrait empêcher le bloc cardiaque lors de l'exposition aux anticorps Ro/La, ce qui suggère que ces anticorps affectent négativement la fonction LTCC.

Une faible pénétrance du CHB auto-immun chez les mères avec des anticorps Ro/La peut indiquer des facteurs de protection chez le fœtus. Il a été démontré que le β2-GPI se lie aux cardiomyocytes fœtaux apoptotiques de manière dose-dépendante et empêche l'opsonisation des cardiomyocytes apoptotiques par l'IgG Ro60 maternelle. De plus, le sang de cordon de nourrissons atteints de CHB auto-immuns présentait des niveaux significativement plus faibles de β2-GPI que les nourrissons non affectés, ce qui suggère que le β2-GPI peut protéger un fœtus lors d'une grossesse exposée aux anticorps Ro .

De plus, les cœurs de fœtus décédés de CHB auto-immune ont montré une apoptose exagérée par rapport aux cœurs fœtaux électivement terminés. L'apoptose s'est accompagnée d'une immunoréactivité accrue du TGF-β dans la matrice extracellulaire et d'une infiltration de macrophages. Il a été démontré que l'augmentation de la coloration SMAc des myofibroblastes transdifférenciants et l'augmentation de l'expression du collagène dans les fibroblastes cardiaques sont des conséquences de l'activation du TGF-β.

La fibroélastose endocardique (EFE) mérite une mention spéciale en tant que forme de fibrose myocardique retrouvée chez 7 % des enfants atteints d'HCB auto-immune, bien qu'une association claire entre les deux affections n'ait pas été démontrée. L'EFE peut entraîner une insuffisance cardiaque en phase terminale et la mort subséquente : une étude précédente a montré que les enfants atteints d'EFE avaient un taux de mortalité de 51 %, et chez ceux atteints de cardiomyopathie concomitante, ce taux atteignait 100 %. L'EFE peut être détectée sur les échocardiogrammes comme des zones d'échogénicité irrégulière sur les surfaces endocardiques du cœur fœtal.

La maladie valvulaire est une autre complication rare mais grave de l'HCB auto-immune, avec un dysfonctionnement de l'appareil tenseur survenant dans 1,6 % des cas. Les études échocardiographiques montrent une échogénicité irrégulière des muscles papillaires, détectée entre 19 et 22 semaines, impliquant les valves tricuspide et mitrale. La régurgitation valvulaire peut se développer à la fois avant et après la naissance, de 34 semaines de gestation à 26 semaines après la naissance. Tous les enfants avaient besoin d'une chirurgie valvulaire urgente.

La cardiomyopathie dilatée (DCM) est l'autre complication cardiaque importante, bien que rare, observée chez les enfants atteints d'HCB auto-immune, associée à un taux de mortalité élevé. Dans le DCM, le ventricule gauche est élargi et affaibli, ce qui entraîne une diminution de la capacité du cœur à pomper le sang. Le DCM peut être diagnostiqué in utero avec le CHB, mais peut également se manifester après la naissance sous forme de DCM postnatal. Les facteurs de risque de DCM restent flous. Deux types distincts de DCM ont été mis en évidence : le DCM néonatal et le DCM d'apparition tardive. L'hydrops, l'EFE et l'épanchement péricardique étaient tous associés au DCM néonatal ; les facteurs associés au DCM d'apparition tardive étaient l'ascendance non européenne, l'implantation d'un stimulateur cardiaque et la régurgitation valvulaire. Notamment, l'utilisation de stéroïdes fluorés n'a eu aucun effet protecteur contre le DCM d'apparition tardive, et aucun des facteurs de risque associés au DCM néonatal n'était prédictif du DCM d'apparition tardive.

Comme démontré précédemment, le bloc AV progresse du bloc "incomplet" (premier degré - BAV I) au bloc "complet" (troisième degré - BAV III) et cette progression pourrait théoriquement être détectée par un allongement de l'intervalle AV (de la normale à +3 SD ou à > 150 ms) ; dans les premiers stades, la détection des altérations du rythme cardiaque fœtal, grâce à un Doppler cardiaque fœtal réalisé à domicile directement par la patiente pourrait permettre une identification précoce du problème, l'accès rapide de la patiente au Centre de Gynécologie et d'Obstétrique de référence, où la patiente effectuera une échographie fœtale avec confirmation éventuelle du bloc AV, et un diagnostic précoce avec un accès rapide au traitement recommandé au niveau international. Le traitement de l'AVB de grade I ou II avec de la dexaméthasone et d'autres thérapies peut empêcher la progression vers l'AVB de grade III.

Il a été démontré que la transition d'un bloc AV incomplet à un BAV de grade III se produit en moins de 24 heures, ce qui semble donc également être la fenêtre d'opportunité pour un traitement efficace ; cela suggère qu'un BAV incomplet ne peut être détecté qu'occasionnellement par échocardiographie hebdomadaire. À l'inverse, une surveillance fréquente (deux fois par jour) à domicile du rythme cardiaque fœtal (FHR) par les mères peut détecter un BAV du deuxième degré, identifiant ainsi la fenêtre thérapeutique pour le succès du traitement.

Enfin, l'échocardiogramme évaluant l'intervalle AV mécanique semble surestimer l'intervalle PR électrique, avec la possibilité de détecter le passage du rythme normal à l'équivalent échocardiographique de l'AVB I, non pathologique et transitoire dans certains cas.

Certains des facteurs qui augmentent le risque de développer une CHB comprennent des antécédents familiaux positifs de CHB lors de grossesses précédentes et des niveaux élevés d'anticorps. Le risque augmente à 15 %-20 % pour les personnes ayant des antécédents familiaux positifs lors d'une précédente grossesse avec HBC. Un autre groupe à haut risque sont les patients avec des niveaux élevés d'anticorps. Dans une étude récente sur le risque de grossesse, stratifiée selon les taux d'anti-Ro/SSA, aucun cas d'anomalie de la conduction n'a été trouvé dans les grossesses avec un taux d'anticorps inférieur à 50 U/mL. À l'inverse, 8/127 (6 %) des fœtus avec des niveaux supérieurs à 50 U/mL ont développé des anomalies de la conduction et 3 % avaient une HBC.

Plusieurs études montrent que les anticorps maternels Ro/SSA, comme toutes les IgG maternelles, traversent le placenta à partir du début du deuxième trimestre. Entre les semaines 17 et 22, le nourrisson a <10 % du niveau d'IgG maternel, les niveaux augmentant nettement entre les semaines 25 et 40. En raison d'une forte augmentation des taux sanguins du cordon ombilical qui se produit après la 36e semaine de gestation, les nouveau-nés prématurés ont des taux totaux d'IgG inférieurs.

IgG1 semble être préférentiellement transporté sur IgG2, IgG3 et IgG4 par FcRn, avec des niveaux d'IgG1 infantiles à terme presque le double des niveaux maternels. L'exposition de l'AVB fœtal en développement aux anticorps maternels Ro/SSA entraîne une inflammation locale et, éventuellement, une cicatrisation permanente du nœud AV fœtal.

Une fois endommagé, le nœud AV est incapable de transmettre le rythme cardiaque de l'oreillette au ventricule, et la fréquence ventriculaire repose sur un mécanisme d'échappement lent pour fournir le débit cardiaque. Au cours des deux dernières décennies, les médecins se sont efforcés d'identifier précocement l'HCB et d'arrêter sa progression. En particulier, certains groupes ont tenté de surveiller les modifications du cœur fœtal pouvant précéder l'HCB à l'aide de l'échocardiogramme fœtal.

Une fois identifiées, ces modifications ont parfois été traitées avec de la dexaméthasone, un corticostéroïde qui traverse le placenta. Cependant, les résultats de ces efforts de dépistage et de traitement ont été mitigés. Les études à grande échelle sont limitées par la rareté de la maladie. Des données plus récentes indiquent que les patientes prenant de l'hydroxychloroquine (HCQ) pendant la grossesse peuvent avoir des taux inférieurs d'HCB chez leur progéniture, ce qui suggère que ce médicament peut prévenir l'HCB.

Étant donné qu'aucun essai randomisé à grande échelle n'a été mené, les données cliniques sont limitées et il n'y a pas de lignes directrices officielles. Par conséquent, les cliniciens se retrouvent avec quelques idées, mais des preuves limitées pour soutenir clairement les approches visant à prévenir, prédire ou traiter l'HCB.

Dans un récent document de consensus de Clowse et al., pour les femmes enceintes anti-Ro/SSA positives suivies dans des centres dédiés, 80 % des 49 experts recommandent un dépistage par échocardiographie fœtale en série, la majorité des répondants (59 %) suggérant de commencer les échocardiographies à la semaine 16 et d'arrêter le dépistage à la semaine 28, même s'il n'y a pas d'accord sur la semaine d'arrêt du dépistage. Pour les femmes sans antécédents de lupus néonatal, les répondantes recommandent un échocardiogramme fœtal toutes les deux semaines (44 %) ou toutes les semaines (28 %). Pour les femmes ayant déjà eu un bébé atteint de lupus néonatal, 80 % recommandent un échocardiogramme fœtal hebdomadaire. Pour prévenir l'HCB, l'HCQ a été recommandée par 67 % des répondants et la plupart commenceraient avant la grossesse (62 %). On a demandé aux répondants des directives sur les médicaments pour le traitement de divers degrés d'HCB chez une patiente enceinte de 20 semaines, anti-Ro et anti-La positive SLE. Pour le premier degré, les répondants ont recommandé de commencer la dexaméthasone (53 %) ou l'HCQ (43 %). Pour le deuxième degré, les répondants ont recommandé de commencer la dexaméthasone (88 %). Pour le troisième degré, les répondants ont recommandé de commencer la dexaméthasone (55 %) ou les IgIV (33 %), bien que 27 % ne commenceraient aucun traitement.

Malgré l'absence de directives officielles, en effet, de nombreux médecins spécialisés dans la grossesse et les maladies rhumatismales ont développé des modèles similaires dans le dépistage, la prévention et le traitement de l'HCB, à tel point que la surveillance de la fréquence cardiaque fœtale avec Doppler cardiaque fœtal à domicile, à effectuer bis ou tris in die, représente une approche consolidée de "bonnes pratiques cliniques".

Les manifestations cardiaques ne surviennent pas au hasard, mais se produisent plutôt sur une période assez bien définie, entre 18 et 26 semaines, permettant aux cliniciens de se concentrer plus étroitement sur la période de surveillance.

Hypothèse à l'étude La progression d'un rythme sinusal normal à un bloc cardiaque complet peut être rapide, survenant en une semaine ou moins. La corticothérapie à forte dose ou la gammaglobuline à forte dose utilisée quelques jours après la détection d'un bloc complet a donné des résultats controversés. Cependant, il est possible qu'au cours des premières heures, il y ait une fenêtre d'opportunité au cours de laquelle un traitement immunosuppresseur peut inverser certains dommages initiaux.

La détection d'un bloc cardiaque est généralement effectuée avec un ECG de surface, mais tant que le fœtus est dans la cavité utérine, cette méthode n'est pas applicable. La fréquence cardiaque fœtale normale est de 100 à 130 bpm. En présence de blocs de conduction avancés, toutes les contractions auriculaires ne sont pas transmises aux ventricules, et la fréquence enregistrée (qui est celle ventriculaire) chute beaucoup, atteignant 70-80 bpm ou même des valeurs inférieures ; ces basses fréquences (pour le fœtus) correspondent souvent à l'apparition d'extrasystoles ou en tout cas de battements cardiaques irréguliers, étant donné que seules certaines contractions auriculaires sont transmises aux ventricules. Un moniteur de fréquence cardiaque, mettant en évidence une bradycardie et/ou des irrégularités du rythme cardiaque, peut donner des indications précieuses pour suggérer très tôt l'apparition d'un bloc cardiaque. Cependant, ce blocage sera alors précisément détecté par une échocardiographie fœtale réalisée en quelques heures sur la base de la suspicion mise en évidence avec le cardiofréquencemètre. L'hypothèse est qu'à un stade aussi précoce, il existe une fenêtre d'opportunité pour utiliser rapidement les thérapies disponibles.

Le cardiofréquencemètre éveille donc les soupçons, et l'échographie fœtale complète ultérieure confirmera ou non le diagnostic.

S'il était démontré que la surveillance du rythme cardiaque fœtal détecte une maladie médicalement réversible qui, si elle n'est pas traitée, évoluerait vers une stimulation cardiaque à vie, avec ses nombreuses comorbidités associées, l'application d'un tel protocole chez les femmes enceintes anti-Ro/SSA positives pourrait devenir une pratique courante comme cela se fait déjà dans d'autres pays.

De même, le dépistage prénatal universel de toutes les femmes enceintes pour la présence d'anticorps anti-Ro/SSA serait justifié.

Auparavant, Cuneo et al. ont démontré la faisabilité de surveiller la fréquence cardiaque fœtale avec un appareil Doppler à usage domestique. Dans ce projet, des femmes enceintes anti-Ro/SSA ont surveillé la fréquence et le rythme cardiaques fœtaux deux fois par jour à domicile et ont subi un échocardiogramme fœtal si le rythme cardiaque fœtal était irrégulier. La première expérience a ensuite été étendue à 273 grossesses anti-Ro/SSA positives, toutes deux suivies à la fois par échocardiographie et surveillance du rythme cardiaque fœtal à domicile, avec des résultats encourageants.

À partir d'une enquête plus récente, le même groupe a conclu que le seuil diagnostique du BAV de grade I dépend de l'âge gestationnel.

Aussi, Brucato et al. a précédemment publié un rapport de cas d'une femme de 31 ans atteinte de LES et d'une sérologie positive pour les anticorps anti-Ro/SSA, qui a subi une surveillance à domicile de la fréquence cardiaque fœtale avec un appareil Doppler. A la 26ème semaine de grossesse, lors de la surveillance, la mère a trouvé une arythmie. Une échocardiographie fœtale a été réalisée en quelques heures, qui n'a pas documenté d'anomalies du rythme, pour lesquelles la patiente a poursuivi la surveillance à domicile.

Objectif de l'étude L'objectif de la présente étude est d'évaluer l'incidence des BAV fœtaux à divers degrés chez des patientes enceintes porteuses d'auto-anticorps anti-SSA, par un suivi du rythme cardiaque fœtal effectué toutes les huit heures à domicile après instruction sur l'utilisation du dispositif. Si cette surveillance détecte une bradycardie ou des irrégularités du rythme cardiaque fœtal, une échographie fœtale complète sera rapidement réalisée par la suite pour confirmer ou non la suspicion posée par la surveillance réalisée à domicile. Cette étude évaluera donc l'incidence de cette pathologie du rythme fœtal chez les patientes présentant une telle positivité aux auto-anticorps et ces mêmes patientes auront alors la possibilité d'accéder aux traitements de cette pathologie fœtale recommandés au niveau international.

En plus de l'incidence estimée des cas de BAV chez les fœtus de femmes enceintes présentant des anticorps anti-Ro/SSA, grâce à cette étude, les chercheurs pourront évaluer si un traitement très précoce peut améliorer le résultat final.