Estudio Fetal-Hope: Monitoreo domiciliario de la frecuencia cardíaca fetal en mujeres embarazadas SSA+ (FH)

Hace tiempo que se estableció la asociación entre el paso transplacentario de autoanticuerpos maternos contra el antígeno A (Ro/SSA), comunes en enfermedades autoinmunes como el síndrome de Sjögren (SS) y el lupus eritematoso sistémico (LES), y el bloqueo cardíaco congénito (CHB).

En todo el mundo, aproximadamente el 0,5-1 % de las mujeres en edad reproductiva tienen anticuerpos anti-Ro/SSA positivos, y en el 1-2 % de estas mujeres, el embarazo se complicará por anomalías cardíacas del feto, en particular bloqueos auriculoventriculares (BAV) de diversos grados.

El BAV completo de tercer grado ocurre en el 2-4% de los fetos expuestos a anti-Ro/SSA, pero hasta un tercio de los casos muestran signos transitorios de BAV de primer grado. El BAV completo irreversible fetal relacionado con los autoanticuerpos Ro/SSA maternos se desarrolla típicamente entre las semanas 20 y 24 de gestación. Esta condición tiene una tasa de mortalidad del 17-30%, está cargada de una gran morbilidad por estimulación cardíaca a lo largo de la vida de los niños que nacen con BAV y un alto (10 veces mayor) riesgo de recurrencia en embarazos posteriores.

Algunos casos con CHB están precedidos por un bloqueo cardíaco de primer o segundo grado. También se ha sugerido el tratamiento con esteroides para prevenir la progresión del bloqueo cardíaco de primer o segundo grado a BCC, aunque el efecto es controvertido.

El AVB completo o de tercer grado parece ser irreversible, pero los informes anecdóticos sugieren que el tratamiento del AVB de segundo grado puede restaurar el ritmo sinusal. Desafortunadamente, la vigilancia ecocardiográfica fetal semanal o quincenal rara vez ha detectado un BAV a tiempo para que el tratamiento sea exitoso.

Una explicación de este fracaso puede ser la rápida transición (<24 horas) del ritmo normal al BAV de tercer grado que se observa en algunos informes de casos. Una transición tan rápida solo podría identificarse incidentalmente mediante ecocardiogramas fetales semanales.

La patogenia de la enfermedad, mediada por el paso transplacentario de anticuerpos anti-Ro/SSA a través del receptor Fc neonatal, no se comprende bien, pero probablemente se deba a la cascada inflamatoria que sigue a la unión de estos anticuerpos a los miocitos cardíacos fetales.

Enfermedades extraganglionares como la miocardiopatía dilatada, la insuficiencia valvular y la fibroelastosis endocárdica (FE) podrían estar asociadas al BAV. Hay pocos datos disponibles sobre la estratificación del riesgo en función de los niveles de anticuerpos.

Uno de los mayores desafíos al examinar la fisiopatología de la BCC es dilucidar el mecanismo por el cual los autoanticuerpos maternos inician lesiones en los sitios del antígeno, que normalmente son intracelulares.

Una hipótesis es que los antígenos Ro/La se transfieren a la superficie de los cardiomiocitos que experimentan una remodelación fisiológica normal, lo que permite el acceso a los antígenos mediante autoanticuerpos circulantes y desencadena respuestas inmunitarias posteriores. Además, los estudios in vitro han demostrado que los cardiocitos fetales normales son capaces de absorber los cardiocitos apoptóticos; la formación de complejos inmunes en los cardiocitos fagocíticos puede afectar su eliminación por parte de los cardiocitos sanos, impidiendo una función crítica para el desarrollo normal del corazón fetal. De hecho, la evaluación histológica de corazones fetales normales prácticamente no muestra células apoptóticas, mientras que los corazones de los fetos que mueren con CHB muestran una apoptosis extensa. A su vez, las células apoptóticas dan lugar a la infiltración de macrófagos, cuya activación posterior provoca la liberación de citocinas proinflamatorias y fibróticas como el TNFα y, por tanto, el daño tisular y la fibrosis.

Otra hipótesis sugiere que existe una reactividad cruzada de los anticuerpos Ro con los canales de calcio de tipo L (LTCC) en la superficie de los cardiomiocitos, lo que altera la homeostasis del calcio y produce anomalías en la conducción. El LTCC es fundamental para la generación de potencial de acción en los nódulos sinoauricular y auriculoventricular, ambos propensos a lesiones derivadas del lupus neonatal.

Otro estudio demostró que los cachorros desarrollan bradicardia sinusal y bloqueo cardíaco cuando se inmunizan pasivamente contra anticuerpos Ro/La. Además, la sobreexpresión de LTCC podría prevenir el bloqueo cardíaco tras la exposición a anticuerpos Ro/La, lo que sugiere que estos anticuerpos afectan negativamente a la función de LTCC.

La baja penetrancia de CHB autoinmune en madres con anticuerpos Ro/La puede indicar factores protectores en el feto. Se ha demostrado que β2-GPI se une a los cardiomiocitos fetales apoptóticos de una manera dependiente de la dosis y previene la opsonización de los cardiomiocitos apoptóticos por la IgG Ro60 materna. Además, la sangre del cordón umbilical de bebés afectados por CHB autoinmune mostró niveles significativamente más bajos de β2-GPI que los bebés no afectados, lo que sugiere que β2-GPI puede ser protector para un feto en un embarazo expuesto a anticuerpos Ro.

Además, los corazones de los fetos que murieron de CHB autoinmune mostraron una apoptosis exagerada en comparación con los corazones fetales interrumpidos de forma electiva. La apoptosis se acompañó de un aumento de la inmunorreactividad de TGF-β en la matriz extracelular y de la infiltración de macrófagos. Se ha demostrado que el aumento de la tinción de SMAc de los miofibroblastos transdiferenciados y el aumento de la expresión de colágeno en los fibroblastos cardíacos son consecuencias de la activación de TGF-β.

La fibroelastosis endocárdica (EFE) merece una mención especial como una forma de fibrosis miocárdica que se encuentra en el 7% de los niños con HCC autoinmune, aunque no se ha demostrado una asociación clara entre ambas condiciones. EFE puede conducir a insuficiencia cardíaca en etapa terminal y la muerte posterior: un estudio anterior mostró que los niños con EFE tenían una tasa de mortalidad del 51 %, y en aquellos con miocardiopatía concurrente esa tasa aumentó hasta el 100 %. EFE se puede detectar en ecocardiogramas como áreas de ecogenicidad irregular en las superficies endocárdicas del corazón fetal.

La enfermedad valvular es otra complicación rara pero grave de la BCC autoinmune, con disfunción del aparato tensor que ocurre en el 1,6% de los casos. Los estudios ecocardiográficos muestran ecogenicidad del músculo papilar irregular, detectada entre las 19-22 semanas, que involucra las válvulas tricúspide y mitral. La regurgitación valvular puede desarrollarse tanto antes como después del nacimiento, desde las 34 semanas de gestación hasta las 26 semanas después del nacimiento. Todos los niños necesitaron una cirugía de válvula urgente.

La miocardiopatía dilatada (DCM, por sus siglas en inglés) es la otra complicación cardíaca significativa, aunque rara, que se encuentra en niños con HCC autoinmune, asociada con una alta tasa de mortalidad. En la DCM, el ventrículo izquierdo se agranda y se debilita, lo que provoca una disminución de la capacidad del corazón para bombear sangre. La DCM se puede diagnosticar en el útero junto con CHB, pero también puede manifestarse después del nacimiento como DCM posnatal. Los factores de riesgo para la DCM siguen sin estar claros. Se han demostrado dos tipos distintos de MCD: MCD neonatal y MCD de inicio tardío. La hidropesía, la EFE y el derrame pericárdico se asociaron con la MCD neonatal; los factores asociados con la MCD de inicio tardío fueron ascendencia no europea, implantación de marcapasos e insuficiencia valvular. En particular, el uso de esteroides fluorados no tuvo un efecto protector contra la MCD de inicio tardío, y ninguno de los factores de riesgo asociados con la MCD neonatal predijo la MCD de inicio tardío.

Como se demostró anteriormente, el bloqueo AV progresa de un bloqueo "incompleto" (primer grado - BAV I) a un bloqueo "completo" (tercer grado - BAV III) y esta progresión teóricamente podría detectarse por una prolongación del intervalo AV (desde lo normal a +3 DE o >150 ms); en etapas tempranas, la detección de alteraciones en el ritmo cardiaco fetal, a través de un Doppler cardiaco fetal realizado en casa directamente por la paciente, podría permitir una identificación temprana del problema, el rápido acceso de la paciente al Centro de Ginecología y Obstetricia de referencia, donde se le realizará una ecografía fetal con posible confirmación de bloqueo AV, y un diagnóstico precoz con acceso rápido al tratamiento recomendado internacionalmente. El tratamiento del BAV de grado I o II con dexametasona y otras terapias puede prevenir la progresión al BAV de grado III.

Se ha demostrado que la transición del bloqueo AV incompleto al BAV de grado III se produce en menos de 24 horas, lo que, por lo tanto, también parece ser la ventana de oportunidad para un tratamiento eficaz; esto sugiere que el BAV incompleto solo puede detectarse ocasionalmente mediante una ecocardiografía semanal. Por el contrario, la monitorización domiciliaria frecuente (dos veces al día) del ritmo cardíaco fetal (FCF) por parte de las madres puede detectar un BAV de segundo grado, identificando así la ventana terapéutica para el éxito del tratamiento.

Finalmente, el ecocardiograma que evalúa el intervalo AV mecánico parece sobreestimar el intervalo PR eléctrico, con la posibilidad de detectar la transición del ritmo normal al equivalente ecocardiográfico de BAV I, que no es patológico y es transitorio en algunos casos.

Algunos de los factores que aumentan el riesgo de desarrollar CHB incluyen antecedentes familiares positivos de CHB en embarazos anteriores y altos niveles de anticuerpos. El riesgo aumenta al 15%-20% para aquellas con antecedentes familiares positivos en un embarazo anterior con CHB. Otro grupo de alto riesgo son los pacientes con altos niveles de anticuerpos. En un estudio reciente de riesgo de embarazo, estratificado por niveles de anti-Ro/SSA, no se encontraron casos de anomalías de conducción en embarazos con un nivel de anticuerpos por debajo de 50 U/mL. Por el contrario, 8/127 (6 %) de los fetos con niveles superiores a 50 U/mL desarrollaron anomalías en la conducción y el 3 % tenía CHB.

Varios estudios muestran que los anticuerpos maternos Ro/SSA, como todas las IgG maternas, atraviesan la placenta a partir del segundo trimestre. Entre las semanas 17 y 22, el lactante tiene <10 % del nivel de IgG de la madre, y los niveles aumentan notablemente entre las semanas 25 y 40. Debido a un gran aumento en los niveles de sangre del cordón umbilical que ocurre después de la semana 36 de gestación, los bebés prematuros tienen niveles de IgG total más bajos.

IgG1 parece ser transportada preferentemente sobre IgG2, IgG3 e IgG4 por FcRn, y los niveles de IgG1 en lactantes en el parto a término casi duplican los niveles maternos. La exposición del BAV fetal en desarrollo a los anticuerpos Ro/SSA maternos conduce a una inflamación local y, finalmente, a una cicatrización permanente del nódulo AV fetal.

Una vez dañado, el nódulo AV no puede transmitir el ritmo cardíaco desde la aurícula al ventrículo, y la frecuencia ventricular depende de un mecanismo de escape lento para proporcionar el gasto cardíaco. Durante las últimas dos décadas, los médicos se han esforzado por identificar la CHB de manera temprana y detener su progresión. En particular, algunos grupos han tratado de monitorear los cambios en el corazón del feto que pueden preceder a la CHB usando el ecocardiograma fetal.

Una vez identificados, estos cambios a veces se han tratado con dexametasona, un corticosteroide que atraviesa la placenta. Sin embargo, los resultados de estos esfuerzos de detección y tratamiento han sido mixtos. Los estudios a gran escala están limitados por la rareza de la enfermedad. Datos más recientes indican que los pacientes que toman hidroxicloroquina (HCQ) durante el embarazo pueden tener tasas más bajas de CHB en su descendencia, lo que sugiere que este medicamento puede prevenir la CHB.

Debido a que no se han realizado ensayos aleatorios a gran escala, los datos clínicos son limitados y no hay pautas oficiales. Por lo tanto, los médicos se quedan con algunas ideas, pero evidencia limitada para respaldar claramente los enfoques para prevenir, predecir o tratar la HCC.

En un documento de consenso reciente de Clowse et al., para mujeres embarazadas anti-Ro/SSA positivas seguidas en centros dedicados, el 80% de 49 expertos recomendaron el cribado mediante ecocardiograma fetal seriado, y la mayoría de los encuestados (59%) sugirió comenzar los ecocardiogramas en la semana 16 y suspender el cribado en la semana 28, aunque no hubo acuerdo sobre en qué semana suspender el cribado. Para las mujeres sin antecedentes de lupus neonatal, los encuestados recomiendan un ecocardiograma fetal cada dos semanas (44 %) o semanalmente (28 %). Para las mujeres con un bebé anterior con lupus neonatal, el 80% recomienda un ecocardiograma fetal semanal. Para prevenir la CHB, el 67% de los encuestados recomendó HCQ y la mayoría comenzaría antes del embarazo (62%). Se solicitó a los encuestados pautas de medicación para el tratamiento de diversos grados de HCC en una paciente con LES positivo anti-Ro y anti-La embarazada de 20 semanas. Para primer grado, los encuestados recomendaron comenzar con dexametasona (53%) o HCQ (43%). Para segundo grado, los encuestados recomendaron comenzar con dexametasona (88%). Para tercer grado, los encuestados recomendaron iniciar dexametasona (55%) o IgIV (33%), aunque el 27% no iniciaría ningún tratamiento.

A pesar de la ausencia de lineamientos oficiales, de hecho, muchos médicos con enfoque en el embarazo y las enfermedades reumáticas han desarrollado modelos similares en el tamizaje, prevención y tratamiento de la BCC, tanto así que el monitoreo de la frecuencia cardíaca fetal con Doppler cardíaco fetal en el domicilio, para ser realizado bis o tris in die, representa un enfoque consolidado de "buena práctica clínica".

Las manifestaciones cardíacas no ocurren al azar, sino que ocurren durante un período bastante bien definido, entre 18 y 26 semanas, lo que permite a los médicos concentrarse más en el período de vigilancia.

Hipótesis en estudio La progresión desde un ritmo sinusal normal hasta un bloqueo cardíaco completo puede ser rápida y ocurrir en una semana o menos. La terapia con esteroides en dosis altas o gammaglobulina en dosis altas, utilizada unos días después de la detección del bloqueo completo, ha arrojado resultados controvertidos. Sin embargo, es posible que en las primeras horas haya una ventana de oportunidad durante la cual la terapia inmunosupresora pueda revertir algunos daños muy iniciales.

La detección del bloqueo cardíaco generalmente se realiza con un ECG de superficie, pero mientras el feto está en la cavidad uterina, este método no es aplicable. La frecuencia cardíaca fetal normal es de 100 a 130 lpm. En presencia de bloqueos de conducción avanzados, no todas las contracciones auriculares se transmiten a los ventrículos, y la frecuencia registrada (que es la ventricular) desciende mucho, llegando a 70-80 lpm o incluso valores inferiores; frecuencias tan bajas (para el feto) suelen corresponder a la aparición de extrasístoles o en todo caso de latidos cardíacos irregulares, dado que sólo algunas contracciones auriculares se transmiten a los ventrículos. Un monitor de frecuencia cardiaca, destacando bradicardia y/o irregularidades en el latido cardiaco, puede dar indicaciones valiosas para sugerir la aparición de un bloqueo cardiaco muy precozmente. Sin embargo, este bloqueo se detectará con precisión mediante un ecocardiograma fetal realizado en unas pocas horas sobre la base de la sospecha resaltada con el monitor de frecuencia cardíaca. La hipótesis es que en una etapa tan temprana existe una ventana de oportunidad para utilizar oportunamente las terapias disponibles.

El pulsómetro levanta por tanto la sospecha, y la posterior ecografía fetal completa confirmará o no el diagnóstico.

Si se pudiera demostrar que la vigilancia del ritmo cardíaco fetal detecta una enfermedad médicamente reversible que, si no se trata, progresaría a marcapasos cardíaco de por vida, con sus muchas comorbilidades asociadas, la aplicación de dicho protocolo en mujeres embarazadas con anti-Ro/SSA positivo podría convertirse en una práctica estándar como ya sucede en otros países.

De manera similar, estaría justificado el cribado prenatal universal de todas las mujeres embarazadas para detectar la presencia de anticuerpos anti-Ro/SSA.

Anteriormente, Cuneo et al. demostró la viabilidad de monitorear la frecuencia cardíaca fetal con un dispositivo Doppler de uso doméstico. En este proyecto, las mujeres embarazadas positivas para anti-Ro/SSA controlaron la frecuencia y el ritmo cardíacos fetales dos veces al día en el hogar y se sometieron a un ecocardiograma fetal si el ritmo cardíaco fetal era irregular. Posteriormente, la primera experiencia se amplió a 273 embarazos positivos anti-Ro/SSA, ambos controlados tanto por ecocardiografía como por monitorización de la frecuencia cardíaca fetal domiciliaria, con resultados alentadores.

A partir de una investigación más reciente, el mismo grupo concluyó que el umbral de diagnóstico para BAV de grado I depende de la edad gestacional.

Además, Brucato et al. publicaron previamente el caso de una mujer de 31 años con LES y serología positiva para anticuerpos anti-Ro/SSA, a quien se le realizó monitorización domiciliaria de frecuencia cardíaca fetal con un dispositivo Doppler. En la semana 26 de embarazo, durante el seguimiento, la madre encontró una arritmia. A las pocas horas se realizó un ecocardiograma fetal que no documentó alteraciones del ritmo, por lo que la paciente continuó con seguimiento domiciliario.

Propósito del estudio El objetivo del presente estudio es evaluar la incidencia de VAB fetal de varios grados en pacientes embarazadas portadoras de autoanticuerpos anti-SSA, mediante el monitoreo de la frecuencia cardíaca fetal realizada cada ocho horas en el hogar después de la instrucción sobre el uso del dispositivo. Si en este seguimiento se detecta bradicardia o irregularidades en los latidos cardíacos fetales, se realizará rápidamente una ecografía fetal completa para confirmar o no la sospecha planteada por el seguimiento realizado en casa. Por tanto, este estudio evaluará la incidencia de esta patología del ritmo fetal en pacientes con dicha positividad de autoanticuerpos y los mismos pacientes tendrán entonces la posibilidad de acceder a los tratamientos para esta patología fetal recomendados a nivel internacional.

Además de la incidencia estimada de casos de VAB en fetos de mujeres embarazadas con anticuerpos anti Ro/SSA, a través de este estudio los investigadores podrán evaluar si un tratamiento muy temprano puede mejorar el resultado final.