Fetal-Hope -tutkimus: Sikiön sykkeen kotiseuranta SSA+ raskaana olevilla naisilla (FH)

Autoimmuunisairauksissa, kuten Sjögrenin oireyhtymässä (SS) ja systeemisessä lupus erythematosuksessa (SLE) yleisen äidin antigeeni A:n (Ro /SSA) vastaisten autovasta-aineiden istukan kautta kulkemisen ja synnynnäisen sydäntukoksen (CHB) välinen yhteys on havaittu jo jonkin aikaa.

Maailmanlaajuisesti noin 0,5–1 % hedelmällisessä iässä olevista naisista on positiivisia anti-Ro/SSA-vasta-aineille, ja 1-2 %:lla näistä naisista raskautta vaikeuttavat sikiön sydämen poikkeavuudet, erityisesti eriasteiset eteiskammioblokaat (AVB).

Täydellistä kolmannen asteen AVB:tä esiintyy 2–4 %:lla sikiöistä, jotka ovat altistuneet anti-Ro/SSA:lle, mutta jopa kolmanneksessa tapauksista ilmenee ohimeneviä merkkejä ensimmäisen asteen AVB:stä. Sikiön irreversiibeli täydellinen AVB, joka liittyy äidin Ro/SSA-autovasta-aineisiin, kehittyy tyypillisesti raskausviikon 20 ja 24 välillä. Tämän sairauden kuolleisuusaste on 17–30 %, ja sitä rasittaa AVB:llä syntyneiden lasten raskas sydämentahdistuksen sairastavuus koko elämän ajan ja korkea (10 kertaa suurempi) uusiutumisen riski myöhemmissä raskauksissa.

Joitakin CHB-tapauksia edeltää ensimmäisen tai toisen asteen sydänkatkos. Steroidihoidon on myös ehdotettu estävän ensimmäisen tai toisen asteen sydäntukoksen etenemistä CHB:ksi, vaikka vaikutus on kiistanalainen.

Täydellinen tai kolmannen asteen AVB näyttää olevan peruuttamaton, mutta anekdoottiset raportit viittaavat siihen, että toisen asteen AVB:n hoito voi palauttaa sinusrytmin. Valitettavasti viikoittain tai kahdesti viikossa tehdyssä sikiön kaikukardiografisessa seurannassa on vain harvoin havaittu AVB ajoissa, jotta hoito olisi onnistunut.

Yksi selitys tälle epäonnistumiselle voi olla joissakin tapausraporteissa havaittu nopea siirtyminen (<24 tuntia) normaalista rytmistä kolmannen asteen AVB:hen. Tällainen nopea siirtymä voitiin tunnistaa vain sattumalta viikoittaisilla sikiön kaikututkimuksilla.

Sairauden patogeneesiä, jota välittää anti-Ro/SSA-vasta-aineiden kulkeutuminen istukan kautta vastasyntyneen Fc-reseptorin läpi, ei ole hyvin ymmärretty, mutta se johtuu luultavasti tulehduskaskadista, joka seuraa näiden vasta-aineiden sitoutumista sikiön sydämen myosyytteihin.

Ekstranodaaliset sairaudet, kuten laajentuva kardiomyopatia, läppäreurgitaatio ja endokardiaalinen fibroelastoosi (EFE), voivat liittyä AVB:hen. Vasta-ainetasoihin perustuvasta riskin jakautumisesta on vain vähän tietoa.

Yksi suurimmista haasteista CHB:n patofysiologian tutkimisessa on selvittää mekanismi, jolla äidin autovasta-aineet käynnistävät vaurioita antigeenikohdissa, jotka ovat normaalisti solunsisäisiä.

Yksi hypoteesi on, että Ro/La-antigeenit siirtyvät sydänlihassolujen pinnalle normaalin fysiologisen uudelleenmuodostumisen kautta, mikä mahdollistaa pääsyn antigeeneihin kiertävien autovasta-aineiden kautta ja laukaisee myöhempiä immuunivasteita. Lisäksi in vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että normaalit sikiön kardiosyytit kykenevät nielaisemaan apoptoottisia sydänsoluja; immuunikompleksien muodostuminen fagosyyttisille kardiosyyteille voi heikentää niiden puhdistumaa terveistä sydänsoluista, mikä estää sikiön sydämen normaalille kehitykselle kriittistä toimintaa. Todellakin, normaalien sikiön sydämien histologinen arviointi ei osoita käytännössä yhtään apoptoottisia soluja, kun taas CHB:hen kuolleiden sikiöiden sydämet osoittavat laajaa apoptoosia. Apoptoottiset solut puolestaan ​​johtavat makrofagien infiltraatioon, jonka myöhempi aktivaatio aiheuttaa tulehdusta edistävien ja fibroottisten sytokiinien, kuten TNFa, vapautumisen ja siten kudosvaurion ja fibroosin.

Toinen hypoteesi viittaa siihen, että Ro-vasta-aineilla on ristireaktiivisuutta L-tyypin kalsiumkanavien (LTCC) kanssa sydänlihassolujen pinnalla, mikä häiritsee kalsiumin homeostaasia ja aiheuttaa johtumishäiriöitä. LTCC on kriittinen toimintapotentiaalin synnyttämiselle sinoatriaalisissa ja eteiskammiosolmukkeissa, jotka molemmat ovat alttiita vastasyntyneen lupuksesta johtuville vaurioille.

Toinen tutkimus osoitti, että pennuille kehittyy sinusbradykardia ja sydänkatkos, kun ne immunisoitiin passiivisesti Ro/La-vasta-aineille. Lisäksi LTCC:n yli-ilmentyminen voisi estää sydäntukoksen altistuessa Ro/La-vasta-aineille, mikä viittaa siihen, että nämä vasta-aineet vaikuttavat negatiivisesti LTCC:n toimintaan.

Autoimmuuni-CHB:n alhainen penetraatio äideillä, joilla on Ro/La-vasta-aineita, voi viitata suojaaviin tekijöihin sikiössä. β2-GPI:n on osoitettu sitoutuvan apoptoottisiin sikiön sydänlihassoluihin annosriippuvaisella tavalla ja estävän äidin IgG Ro60:n aiheuttamaa apoptoottisten kardiomyosyyttien opsonointia. Lisäksi autoimmuuni-CHB-tautia sairastavien vauvojen napanuoraveri osoitti merkittävästi alhaisempia β2-GPI-pitoisuuksia kuin sairastumattomilla imeväisillä, mikä viittaa siihen, että β2-GPI saattaa suojata sikiötä raskaudessa, joka oli alttiina Ro-vasta-aineille.

Lisäksi autoimmuuni-CHB:hen kuolleiden sikiöiden sydämet osoittivat liioiteltua apoptoosia verrattuna elektiivisesti lopetettuihin sikiön sydämiin. Apoptoosiin liittyi lisääntynyt TGF-β-immunoreaktiivisuus solunulkoisessa matriisissa ja makrofagien infiltraatio. Transdifferentioituvien myofibroblastien lisääntyneen SMAc-värjäytymisen ja lisääntyneen kollageenin ilmentymisen sydämen fibroblasteissa on osoitettu olevan seurauksia TGF-β-aktivaatiosta.

Endokardiaalinen fibroelastoosi (EFE) ansaitsee erityismaininnan eräänä sydänlihasfibroosin muotona, joka löytyy 7 %:lla lapsista, joilla on autoimmuuni-CHB, vaikka selvää yhteyttä näiden kahden tilan välillä ei ole osoitettu. EFE voi johtaa loppuvaiheen sydämen vajaatoimintaan ja myöhempään kuolemaan: aiempi tutkimus osoitti, että EFE:tä sairastavien lasten kuolleisuusaste oli 51 %, ja niillä, joilla oli samanaikainen kardiomyopatia, kuolleisuus nousi jopa 100 %:iin. EFE voidaan havaita sydämen kaikututkimuksissa epäsäännöllisen kaikuperäisyyden alueina sikiön sydämen endokardiaalisilla pinnoilla.

Läppäsairaus on toinen harvinainen mutta vakava autoimmuuni-CHB:n komplikaatio, ja tensorilaitteen toimintahäiriötä esiintyy 1,6 prosentissa tapauksista. Ekokardiografiset tutkimukset osoittavat epäsäännöllistä papillaaristen lihasten kaikukykyä, joka havaittiin 19-22 viikon välillä ja johon liittyy kolmiulotteinen ja mitraaliläppä. Läppien regurgitaatio voi kehittyä sekä prenataalisesti että postnataalisesti, 34 raskausviikosta 26 viikkoon syntymän jälkeen. Kaikki lapset tarvitsivat kiireellistä läppäleikkausta.

Dilatoitunut kardiomyopatia (DCM) on toinen merkittävä, vaikkakin harvinainen, sydänkomplikaatio, joka löytyy lapsista, joilla on autoimmuuni CHB ja joka liittyy korkeaan kuolleisuuteen. DCM:ssä vasen kammio on laajentunut ja heikentynyt, mikä johtaa sydämen heikentyneeseen kykyyn pumpata verta. DCM voidaan diagnosoida kohdussa yhdessä CHB:n kanssa, mutta se voi ilmetä myös syntymän jälkeen postnataalisena DCM:nä. DCM:n riskitekijät ovat edelleen epäselviä. Kaksi erilaista DCM-tyyppiä on osoitettu: vastasyntyneen DCM ja myöhään alkava DCM. Hydrops, EFE ja perikardiaalinen effuusio liittyivät kaikki vastasyntyneen DCM:ään; myöhään alkavaan DCM:ään liittyvät tekijät olivat muualta kuin Euroopasta peräisin olevat sukujuuret, sydämentahdistimen implantaatio ja venttiilin regurgitaatio. Erityisesti fluorattujen steroidien käytöllä ei ollut suojaavaa vaikutusta myöhään alkavaa DCM:ää vastaan, eikä mikään vastasyntyneen DCM:ään liittyvistä riskitekijöistä ennakoinut myöhään alkavaa DCM:ää.

Kuten aiemmin on osoitettu, AV-katkos etenee "epätäydellisestä" estosta (ensimmäinen aste - AVB I) "täydelliseen" lohkoon (kolmas aste - AVB III), ja tämä eteneminen voitaisiin teoriassa havaita pidentämällä AV-väliä (normaalista +3 SD tai > 150 ms); alkuvaiheessa sikiön sydämen rytmimuutosten havaitseminen suoraan potilaan kotona tekemällä sikiön sydändopplerilla voisi mahdollistaa ongelman varhaisen tunnistamisen, potilaan nopean pääsyn referenssigynekologia- ja synnytyskeskukseen, jossa potilas suorittaa sikiön ultraäänitutkimuksen mahdollisen AV-katkon vahvistuksen kanssa, sekä varhaisen diagnoosin ja nopean pääsyn kansainväliseen hoitoon. Asteen I tai II AVB:n hoito deksametasonilla ja muilla hoidoilla voi estää etenemisen asteen III AVB:hen.

Siirtymisen epätäydellisestä AV-salpauksesta asteen III AVB:hen on osoitettu tapahtuvan alle 24 tunnissa, mikä siksi näyttää olevan myös mahdollisuus tehokkaaseen hoitoon. tämä viittaa siihen, että epätäydellinen AVB voidaan havaita vain satunnaisesti viikoittaisella kaikukardiografialla. Sitä vastoin äitien toistuva (kahdesti päivässä) kotiseuranta sikiön sydämen rytmin (FHR) avulla voi havaita toisen asteen AVB:n, mikä tunnistaa hoidon onnistumisen terapeuttisen ikkunan.

Lopuksi mekaanista AV-väliä arvioiva kaikukäyrä näyttää yliarvioivan sähköisen PR-välin, jolloin on mahdollista havaita siirtyminen normaalista rytmistä AVB I:n kaikukardiografiseen vastineeseen, mikä ei ole patologinen ja joissakin tapauksissa ohimenevä.

Joitakin tekijöitä, jotka lisäävät CHB:n kehittymisriskiä, ​​ovat positiivinen suvussa esiintynyt CHB aiemmissa raskauksissa ja korkeat vasta-ainetasot. Riski nousee 15–20 prosenttiin niillä, joilla on positiivinen suvussa aiempi CHB-raskaus. Toinen korkean riskin ryhmä ovat potilaat, joilla on korkea vasta-ainetaso. Äskettäin tehdyssä raskausriskiä koskevassa tutkimuksessa, joka kerrottiin anti-Ro/SSA-tasojen mukaan, ei havaittu johtumishäiriötapauksia raskauksissa, joissa vasta-ainetaso oli alle 50 U/ml. Sitä vastoin 8/127 (6 %) sikiöistä, joiden taso oli yli 50 U/ml, kehittyi johtumishäiriöitä ja 3 %:lla oli CHB.

Useat tutkimukset osoittavat, että äidin Ro/SSA-vasta-aineet, kuten kaikki äidin IgG, läpäisevät istukan toisen raskauskolmanneksen varhaisesta alkaen. Viikoilla 17–22 lapsella on alle 10 % äidin IgG-tasosta, ja tasot nousevat selvästi viikkojen 25 ja 40 välillä. Koska napanuoraveren pitoisuudet kohoavat voimakkaasti 36. raskausviikon jälkeen, keskosilla on alhaisemmat IgG-kokonaisarvot.

FcRn näyttää kuljettavan IgG1:tä ensisijaisesti IgG2:n, IgG3:n ja IgG4:n sijaan, ja lapsen IgG1-tasot synnytyksen aikana lähes kaksinkertaiset äidin tasot. Kehittyvän sikiön AVB:n altistuminen äidin Ro/SSA-vasta-aineille johtaa paikalliseen tulehdukseen ja lopulta sikiön AV-solmun pysyvään arpeutumiseen.

Kun AV-solmu on vaurioitunut, se ei pysty välittämään sydämen rytmiä eteisestä kammioon, ja kammiotaajuus perustuu hitaan pakomekanismiin, joka tuottaa sydämen minuuttitilavuuden. Kahden viime vuosikymmenen aikana lääkärit ovat pyrkineet tunnistamaan CHB varhaisessa vaiheessa ja pysäyttämään sen etenemisen. Erityisesti jotkut ryhmät ovat yrittäneet seurata muutoksia sikiön sydämessä, jotka voivat edeltää CHB:tä sikiön kaikukardiogrammin avulla.

Kun nämä muutokset on tunnistettu, niitä on joskus hoidettu deksametasonilla, kortikosteroidilla, joka läpäisee istukan. Näiden seulonta- ja hoitotoimien tulokset ovat kuitenkin olleet ristiriitaisia. Laajamittaisia ​​tutkimuksia rajoittaa taudin harvinaisuus. Uudemmat tiedot osoittavat, että potilailla, jotka ottavat hydroksiklorokiinia (HCQ) raskauden aikana, saattaa olla alhaisempi CHB-taso heidän jälkeläisissään, mikä viittaa siihen, että tämä lääke voi estää CHB:tä.

Koska laajamittaisia ​​satunnaistettuja tutkimuksia ei ole tehty, kliinisiä tietoja on rajoitetusti eikä virallisia ohjeita. Siksi kliinikoille jää joitakin ideoita, mutta rajallinen näyttö tukee selkeästi lähestymistapoja CHB:n ehkäisyyn, ennustamiseen tai hoitoon.

Clowsen et al.:n äskettäisessä konsensusasiakirjassa anti-Ro/SSA-positiivisten raskaana olevien naisten seurannasta erityiskeskuksissa 80 % 49 asiantuntijasta suositteli seulontaa sarjasikiön kaikututkimuksella, ja suurin osa vastaajista (59 %) ehdotti sydämen kaikututkimuksen aloittamista viikolla 16 ja seulonnan lopettamista, vaikka seulontaa ei ollut sovittu viikolle 28. Naisille, joilla ei ole aiemmin ollut vastasyntyneen lupus, vastaajat suosittelevat sikiön kaikututkimusta joka toinen viikko (44 %) tai viikoittain (28 %). Naisille, joilla on vastasyntynyt lupus, 80 % suosittelee viikoittaista sikiön kaikututkimusta. CHB:n ehkäisemiseksi 67 % vastaajista suositteli HCQ:ta, ja useimmat aloittaisivat ennen raskautta (62 %). Vastaajilta kysyttiin lääkitysohjeita eriasteisen CHB:n hoitoon 20 viikkoa raskaana, anti-Ro- ja anti-La-positiivisella SLE-naispotilaalla. Ensimmäisen asteen osalta vastaajat suosittelivat deksametasonin (53 %) tai HCQ:n (43 %) aloittamista. Toisen asteen osalta vastaajat suosittelivat deksametasonin aloittamista (88 %). Kolmannen asteen osalta vastaajat suosittelivat deksametasonin (55 %) tai IVIg:n (33 %) aloittamista, vaikka 27 % ei aloittaisi mitään hoitoa.

Huolimatta virallisten ohjeiden puuttumisesta, monet raskauteen ja reumaattisiin sairauksiin keskittyneet lääkärit ovat itse asiassa kehittäneet samanlaisia ​​malleja CHB:n seulonnassa, ehkäisyssä ja hoidossa niin paljon, että sikiön sydämen sykkeen seuranta sikiön sydämen Doppler-testillä kotipaikassa, joka suoritetaan bis- tai tris-in die, edustaa "hyvän kliinisen käytännön" konsolidoitua lähestymistapaa.

Sydämen ilmenemismuotoja ei esiinny satunnaisesti, vaan niitä esiintyy melko tarkasti määritellyn ajanjakson aikana, 18–26 viikon aikana, jolloin lääkärit voivat keskittyä tarkemmin seurantajaksoon.

Tutkimuksen kohteena oleva hypoteesi Eteneminen normaalista sinusrytmistä täydelliseen sydämen tukkeutumiseen voi olla nopeaa, ja se tapahtuu viikossa tai vähemmän. Suuriannoksinen steroidi- tai suuriannoksinen gammaglobuliinihoito, jota on käytetty muutaman päivän kuluttua täydellisen eston havaitsemisesta, on tuottanut kiistanalaisia ​​tuloksia. On kuitenkin mahdollista, että varhaisina tunteina on mahdollisuus, jonka aikana immuunivastetta heikentävä hoito voi korjata joitakin hyvin alkuvaiheessa olevia vaurioita.

Sydäntukoksen havaitseminen tehdään yleensä pinta-EKG:llä, mutta sikiön ollessa kohdunontelossa tätä menetelmää ei voida soveltaa. Normaali sikiön syke on 100-130 lyöntiä minuutissa. Edistyneiden johtumisestosten läsnä ollessa kaikki eteissupistukset eivät välity kammioihin, ja tallennettu taajuus (joka on kammio) laskee paljon saavuttaen 70-80 lyöntiä minuutissa tai jopa pienempiä arvoja; tällaiset alhaiset taajuudet (sikiölle) vastaavat usein ekstrasystolien ilmaantumista tai joka tapauksessa epäsäännöllisiä sydämenlyöntejä, koska vain jotkin eteissupistukset välittyvät kammioihin. Sydämen taajuusmittari, joka korostaa bradykardiaa ja/tai sydämenlyöntihäiriöitä, voi antaa arvokkaita viitteitä sydäntukoksen ilmaantumisesta hyvin varhaisessa vaiheessa. Tämä tukos havaitaan kuitenkin tarkasti muutaman tunnin sisällä sikiön kaikututkimuksella sykemittarin osoittaman epäilyn perusteella. Oletuksena on, että niin varhaisessa vaiheessa on mahdollisuus käyttää käytettävissä olevia hoitoja nopeasti.

Sykemittari herättää siksi epäilyn, ja myöhempi täydellinen sikiön ultraääni vahvistaa diagnoosin tai ei.

Jos sikiön sydämen rytmin seurannassa voitaisiin osoittaa havaitsevan lääketieteellisesti palautuva sairaus, joka hoitamattomana etenee elinikäiseen sydämentahdistuksiin monine liitännäissairauksineen, tällaisen protokollan soveltamisesta raskaana oleville naisille anti-Ro/SSA-positiivinen voisi tulla vakiokäytäntö, kuten jo tapahtuu muissa maissa.

Samoin kaikkien raskaana olevien naisten yleinen prenataalinen seulonta anti-Ro/SSA-vasta-aineiden varalta olisi perusteltua.

Aikaisemmin Cuneo et ai. osoitti, että sikiön sykettä on mahdollista seurata kotikäyttöön tarkoitetulla Doppler-laitteella. Tässä projektissa anti-Ro/SSA-positiiviset raskaana olevat naiset seurasivat sikiön sykettä ja rytmiä kahdesti päivässä kotona ja niille tehtiin sikiön kaikukardiogrammi, jos sikiön sydämen rytmi oli epäsäännöllinen. Ensimmäinen kokemus laajennettiin myöhemmin 273 anti-Ro/SSA-positiiviseen raskauteen, joita molempia seurattiin sekä kaikukardiografialla että kotisikiön sykemittauksella, ja tulokset ovat rohkaisevia.

Uudesta tutkimuksesta sama ryhmä päätteli, että luokan I BAV:n diagnostinen kynnys riippuu raskauden iästä.

Myös Brucato et ai. julkaisi aiemmin tapausraportin 31-vuotiaasta naisesta, jolla oli SLE ja positiivinen serologia anti-Ro/SSA-vasta-aineille ja jolle tehtiin sikiön sykkeen kotiseuranta Doppler-laitteella. 26. raskausviikolla, seurannan aikana, äiti havaitsi rytmihäiriön. Sikiön kaikukuvaus tehtiin muutaman tunnin sisällä, jossa rytmihäiriöitä ei dokumentoitu, minkä vuoksi potilas jatkoi kotiseurantaa.

Tutkimuksen tarkoitus Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida eriasteisen sikiön BAV:n ilmaantuvuutta anti-SSA-autovasta-aineita kantavilla raskaana olevilla potilailla seuraamalla sikiön sydämen sykettä kahdeksan tunnin välein kotona laitteen käyttöohjeen jälkeen. Jos tämä seuranta havaitsee bradykardiaa tai sikiön sydämenlyöntihäiriöitä, suoritetaan myöhemmin nopeasti täydellinen sikiön ultraäänitutkimus, jotta kotona tehdyn seurannan aiheuttamat epäilykset voidaan vahvistaa vai ei. Tässä tutkimuksessa arvioidaan tämän sikiön rytmin patologian esiintyvyyttä potilailla, joilla on tällainen autovasta-ainepositiivisuus, ja samoilla potilailla on sitten mahdollisuus saada kansainvälisellä tasolla suositeltuja hoitoja tämän sikiön patologian hoitoon.

Arvioidun BAV-tapausten esiintyvyyden lisäksi raskaana olevien naisten sikiöillä, joilla on anti-Ro/SSA-vasta-aineita, tämän tutkimuksen avulla tutkijat voivat arvioida, voiko hyvin varhainen hoito parantaa lopputulosta.