Fetal-Hope Study: Home Monitoring of Fetal Heart Rate in SSA+ Pregnant Women (FH)

Sammenhengen mellom transplacental passasje av maternelle autoantistoffer mot antigen A (Ro/SSA), vanlig ved autoimmune sykdommer som Sjögrens syndrom (SS) og systemisk lupus erythematosus (SLE), og medfødt hjerteblokk (CHB) har blitt etablert i noen tid.

På verdensbasis er ca. 0,5-1 % av kvinner i reproduktiv alder positive for anti-Ro/SSA-antistoffer, og hos 1-2 % av disse kvinnene vil graviditeten bli komplisert av hjerteabnormiteter hos fosteret, spesielt atrioventrikulære blokkeringer (AVB) av ulike grader.

Fullstendig tredjegrads AVB forekommer hos 2-4 % av fostre som eksponeres for anti-Ro/SSA, men opptil en tredjedel av tilfellene viser forbigående tegn på førstegrads AVB. Fosterets irreversible komplette AVB relatert til mors Ro/SSA-autoantistoffer utvikler seg vanligvis mellom uke 20 og 24 av svangerskapet. Denne tilstanden har en dødelighet på 17-30 %, belastes av kraftig hjertestimuleringssykelighet gjennom hele livet til barn født med AVB, og en høy (10 ganger større) risiko for tilbakefall i påfølgende svangerskap.

Noen tilfeller med CHB innledes med første eller andre grads hjerteblokk. Behandling med steroider har også blitt foreslått for å forhindre progresjon av første eller andre grads hjerteblokk til CHB, selv om effekten er kontroversiell.

Fullstendig eller tredjegrads AVB ser ut til å være irreversibelt, men anekdotiske rapporter tyder på at behandling av andregrads AVB kan gjenopprette sinusrytmen. Dessverre har ukentlig eller annenhver uke føtal ekkokardiografisk overvåking bare sjelden oppdaget AVB i tide til at behandlingen er vellykket.

En forklaring på denne feilen kan være den raske overgangen (<24 timer) fra normal rytme til tredjegrads AVB som er sett i enkelte kasusrapporter. En slik rask overgang kunne bare identifiseres tilfeldig ved ukentlige føtale ekkokardiogrammer.

Patogenesen til sykdommen, mediert av transplacental passasje av anti-Ro/SSA-antistoffer gjennom den neonatale Fc-reseptoren, er ikke godt forstått, men skyldes sannsynligvis den inflammatoriske kaskaden etter bindingen av disse antistoffene til føtale hjertemyocytter.

Ekstranodale sykdommer som dilatert kardiomyopati, valvulær oppstøt og endokardiell fibroelastose (EFE) kan være assosiert med AVB. Få data er tilgjengelige om risikostratifisering basert på antistoffnivåer.

En av de store utfordringene ved å undersøke patofysiologien til CHB er å belyse mekanismen som maternelle autoantistoffer initierer lesjoner på antigensteder, som normalt er intracellulære.

En hypotese er at Ro/La-antigener overføres til overflaten av kardiomyocytter som gjennomgår normal fysiologisk ombygging, noe som gir tilgang til antigenene ved å sirkulere autoantistoffer og utløse påfølgende immunresponser. Videre har in vitro-studier vist at normale føtale kardiocytter er i stand til å oppsluke apoptotiske kardiocytter; dannelsen av immunkomplekser på fagocytiske kardiocytter kan svekke deres clearance av friske kardiocytter, og hindre en funksjon som er kritisk for normal utvikling av fosterhjertet. Faktisk viser histologisk evaluering av normale fosterhjerter praktisk talt ingen apoptotiske celler, mens hjertene til fostre som dør med CHB viser omfattende apoptose. I sin tur fører apoptotiske celler til infiltrasjon av makrofager, hvis påfølgende aktivering forårsaker frigjøring av pro-inflammatoriske og fibrotiske cytokiner som TNFα og dermed vevsskade og fibrose.

En annen hypotese antyder at det er kryssreaktivitet av Ro-antistoffer med L-type kalsiumkanaler (LTCC) på overflaten av kardiomyocytter, noe som forstyrrer kalsiumhomeostase og produserer ledningsavvik. LTCC er kritisk for generering av handlingspotensial i sinoatriale og atrioventrikulære noder, begge utsatt for lesjoner som følge av neonatal lupus.

En annen studie viste at valper utvikler sinusbradykardi og hjerteblokk når de blir passivt immunisert mot Ro/La-antistoffer. Videre kan overekspresjon av LTCC forhindre hjerteblokkering ved eksponering for Ro/La-antistoffer, noe som tyder på at disse antistoffene påvirker LTCC-funksjonen negativt.

Lav penetranse av autoimmun CHB hos mødre med Ro/La-antistoffer kan indikere beskyttende faktorer hos fosteret. β2-GPI har vist seg å binde seg til apoptotiske føtale kardiomyocytter på en doseavhengig måte og forhindre opsonisering av apoptotiske kardiomyocytter av mors IgG Ro60. Videre viste navlestrengsblod fra autoimmune CHB-påvirkede spedbarn signifikant lavere nivåer av β2-GPI enn upåvirkede spedbarn, noe som tyder på at β2-GPI kan være beskyttende for et foster i en graviditet utsatt for Ro-antistoffer.

Videre viste hjerter fra fostre som døde av autoimmun CHB overdreven apoptose sammenlignet med elektivt avsluttede fosterhjerter. Apoptose ble ledsaget av økt TGF-β-immunreaktivitet i den ekstracellulære matrisen og makrofaginfiltrasjon. Økt SMAc-farging av transdifferensierende myofibroblaster og økt kollagenekspresjon i hjertefibroblaster har vist seg å være konsekvenser av TGF-β-aktivering.

Endokardiell fibroelastose (EFE) fortjener spesiell omtale som en form for myokardfibrose funnet hos 7 % av barn med autoimmun CHB, selv om en klar sammenheng mellom de to tilstandene ikke er påvist. EFE kan føre til hjertesvikt i sluttstadiet og påfølgende død: en tidligere studie viste at barn med EFE hadde en dødelighet på 51 %, og hos de med samtidig kardiomyopati steg denne frekvensen så høyt som 100 %. EFE kan påvises på ekkokardiogrammer som områder med uregelmessig ekkogenisitet på fosterets endokardiale overflater.

Klappesykdom er en annen sjelden, men alvorlig komplikasjon av autoimmun CHB, med dysfunksjon i tensorapparatet som forekommer i 1,6 % av tilfellene. Ekkokardiografiske studier viser uregelmessig papillær muskelekkogenisitet, oppdaget mellom 19-22 uker, som involverer trikuspidal- og mitralklaffene. Valvulær oppstøt kan utvikle seg både prenatalt og postnatalt, fra 34 ukers svangerskap til 26 uker etter fødselen. Alle barna trengte akutt ventiloperasjon.

Dilatert kardiomyopati (DCM) er den andre signifikante, om enn sjeldne, hjertekomplikasjonen funnet hos barn med autoimmun CHB, assosiert med høy dødelighet. Ved DCM er venstre ventrikkel forstørret og svekket, noe som resulterer i redusert evne til hjertet til å pumpe blod. DCM kan diagnostiseres in utero sammen med CHB, men kan også manifestere seg etter fødselen som postnatal DCM. Risikofaktorer for DCM er fortsatt uklare. To distinkte typer DCM er påvist: neonatal DCM og sent-debut DCM. Hydrops, EFE og perikardial effusjon var alle assosiert med neonatal DCM; Faktorer assosiert med sent-debut DCM var ikke-europeiske aner, pacemakerimplantasjon og klaffeoppstøt. Spesielt hadde bruken av fluorerte steroider ingen beskyttende effekt mot sent-debut DCM, og ingen av risikofaktorene assosiert med neonatal DCM var prediktive for sent-debut DCM.

Som tidligere demonstrert, går AV-blokkering fra "ufullstendig" blokk (første grad - AVB I) til "fullstendig" blokk (tredje grad - AVB III) og denne progresjonen kan teoretisk detekteres ved en forlengelse av AV-intervallet (fra normal ved +3 SD eller ved >150ms); i de tidlige stadiene kan påvisning av endringer i fosterets hjerterytme, gjennom en fosterhjerte-doppler utført hjemme direkte av pasienten, tillate en tidlig identifisering av problemet, rask tilgang for pasienten til referansesenteret Gynecology and Obstetrics Center, hvor pasienten vil utføre føtal ultralyd med mulig bekreftelse av AV-blokkering, og tidlig diagnose med rask internasjonal diagnose. Behandling av grad I eller II AVB med deksametason og andre terapier kan forhindre progresjon til grad III AVB.

Overgang fra ufullstendig AV-blokk til grad III AVB har vist seg å skje på mindre enn 24 timer, som derfor også ser ut til å være mulighetsvinduet for effektiv behandling; dette antyder at ufullstendig AVB bare av og til kan oppdages ved ukentlig ekkokardiografi. Omvendt kan hyppig (to ganger daglig) hjemmeovervåking av fosterets hjerterytme (FHR) av mødre oppdage andregrads AVB, og dermed identifisere det terapeutiske vinduet for suksess i behandlingen.

Til slutt ser det ut til at ekkokardiogrammet som vurderer det mekaniske AV-intervallet overvurderer det elektriske PR-intervallet, med mulighet for å oppdage overgangen fra normal rytme til den ekkokardiografiske ekvivalenten til AVB I, som ikke er patologisk og er forbigående i noen tilfeller.

Noen av faktorene som øker risikoen for å utvikle CHB inkluderer en positiv familiehistorie med CHB i tidligere svangerskap og høye nivåer av antistoffer. Risikoen øker til 15%-20% for de med en positiv familiehistorie i et tidligere svangerskap med CHB. En annen høyrisikogruppe er pasienter med høye nivåer av antistoffer. I en fersk studie av graviditetsrisiko, stratifisert etter anti-Ro/SSA-nivåer, ble det ikke funnet noen tilfeller av ledningsavvik i svangerskap med et antistoffnivå under 50 U/ml. Motsatt utviklet 8/127 (6 %) av fostre med nivåer over 50 U/mL ledningsforstyrrelser og 3 % hadde CHB.

Flere studier viser at mors Ro/SSA-antistoffer, som alle mors IgG, krysser morkaken med start i begynnelsen av andre trimester. Mellom uke 17 og 22 har spedbarnet <10 % av mors IgG-nivå, med nivåer som øker markant mellom uke 25 og 40. På grunn av en stor økning i navlestrengsblodnivået som oppstår etter uke 36 av svangerskapet, har premature barn lavere totale IgG-nivåer.

IgG1 ser ut til å bli fortrinnsvis transportert over IgG2, IgG3 og IgG4 av FcRn, med spedbarns IgG1-nivåer ved termin nesten doble morsnivåer. Eksponering av det utviklende føtale AVB for mors Ro/SSA-antistoffer fører til lokal betennelse og til slutt permanent arrdannelse i føtal AV-knuten.

Når AV-knuten først er skadet, er ikke den i stand til å overføre hjerterytmen fra atriumet til ventrikkelen, og ventrikkelfrekvensen er avhengig av en langsom escape-mekanisme for å gi hjerteutgang. I løpet av de siste to tiårene har leger forsøkt å identifisere CHB tidlig og stoppe progresjonen. Spesielt har noen grupper forsøkt å overvåke endringer i fosterhjertet som kan komme før CHB ved hjelp av fosterekkokardiogrammet.

Når de er identifisert, har disse endringene noen ganger blitt behandlet med deksametason, et kortikosteroid som krysser placenta. Resultatene av disse screenings- og behandlingsinnsatsene har imidlertid vært blandede. Storskala studier er begrenset av sykdommens sjeldenhet. Nyere data indikerer at pasienter som tar hydroksyklorokin (HCQ) under graviditet kan ha lavere forekomst av CHB i avkommet, noe som tyder på at dette stoffet kan forhindre CHB.

Fordi storskala randomiserte studier ikke er utført, er det begrenset med kliniske data og ingen offisielle retningslinjer. Derfor sitter klinikere igjen med noen ideer, men begrenset bevis for å tydelig støtte tilnærminger for å forebygge, forutsi eller behandle CHB.

I et nylig konsensusdokument av Clowse et al., for anti-Ro/SSA-positive gravide som ble fulgt opp i dedikerte sentre, anbefalte 80 % av 49 eksperter screening med seriell føtalt ekkokardiogram, med flertallet av respondentene (59 %) som foreslo å starte ekkokardiogrammer i uke 16 og å stoppe screening i uke 28, selv om det ikke var en avtale om screening i uke 28. For kvinner uten historie med neonatal lupus, anbefaler respondentene et føtalt ekkokardiogram annenhver uke (44 %) eller ukentlig (28 %). For kvinner med en tidligere baby med neonatal lupus, anbefaler 80 % et ukentlig fosterekkokardiogram. For å forhindre CHB ble HCQ anbefalt av 67 % av respondentene, og de fleste ville starte før graviditet (62 %). Respondentene ble spurt om medisineringsretningslinjer for behandling av ulike grader av CHB hos en 20 ukers gravid, anti-Ro og anti-La positiv SLE kvinnelig pasient. For første grad anbefalte respondentene å starte med deksametason (53 %) eller HCQ (43 %). For andre grad anbefalte respondentene å starte med deksametason (88 %). For tredje grad anbefalte respondentene å starte med deksametason (55 %) eller IVIg (33 %), selv om 27 % ikke ville starte noen behandling.

Til tross for fraværet av offisielle retningslinjer, har faktisk mange leger med fokus på graviditet og revmatiske sykdommer utviklet lignende modeller innen screening, forebygging og behandling av CHB, så mye at overvåking av fosterets hjertefrekvens med fosterhjerte-doppler på bopel, som skal utføres bis eller tris in die, representerer en konsolidert klinisk tilnærming av "g".

Hjertemanifestasjoner forekommer ikke tilfeldig, men forekommer snarere over en ganske veldefinert periode, mellom 18 og 26 uker, noe som gjør at klinikere kan fokusere tettere på overvåkingsperioden.

Hypotese under studie Progresjon fra normal sinusrytme til fullstendig hjerteblokk kan være rask og inntreffe i løpet av en uke eller mindre. Høydose-steroid- eller høydose-gammaglobulinterapi brukt noen dager etter påvisning av fullstendig blokkering har gitt kontroversielle resultater. Imidlertid er det mulig at det i de tidlige timene er et mulighetsvindu der immunsuppressiv terapi kan reversere noen svært innledende skader.

Påvisning av hjerteblokk utføres vanligvis med et overflate-EKG, men mens fosteret er i livmorhulen er ikke denne metoden anvendelig. Fosterets normale hjertefrekvens er 100-130 slag/min. I nærvær av avanserte ledningsblokker overføres ikke alle atriekontraksjoner til ventriklene, og den registrerte frekvensen (som er den ventrikulære) synker mye og når 70-80 bpm eller enda lavere verdier; slike lave frekvenser (for fosteret) tilsvarer ofte utseendet av ekstrasystoler eller i alle fall uregelmessige hjerteslag, gitt at bare noen atriesammentrekninger overføres til ventriklene. En hjertefrekvensmonitor, som fremhever bradykardi og/eller uregelmessigheter i hjerterytmen, kan gi verdifulle indikasjoner som tyder på utseendet til en hjerteblokk veldig tidlig. Imidlertid vil denne blokkeringen da bli nøyaktig oppdaget av et fosterekkokardiogram utført i løpet av få timer på grunnlag av mistanken fremhevet med pulsmåleren. Hypotesen er at det i et så tidlig stadium er et mulighetsvindu for raskt å bruke de tilgjengelige terapiene.

Pulsmåleren reiser derfor mistanken, og den påfølgende komplette fosterultralyden vil bekrefte eller ikke diagnosen.

Hvis overvåking av føtal hjerterytme kunne vise seg å oppdage en medisinsk reversibel sykdom som, hvis ubehandlet, ville utvikle seg til livslang hjertestimulering, med dens mange tilknyttede komorbiditeter, kan bruk av en slik protokoll hos gravide kvinner med anti-Ro/SSA-positiv bli standardpraksis som allerede skjer i andre land.

Tilsvarende vil universell prenatal screening av alle gravide kvinner for tilstedeværelse av anti-Ro/SSA-antistoffer være berettiget.

Tidligere har Cuneo et al. demonstrerte muligheten for å overvåke fosterets hjertefrekvens med en doppler-enhet for hjemmebruk. I dette prosjektet overvåket anti-Ro/SSA-positive gravide fosterets hjertefrekvens og rytme to ganger daglig i hjemmemiljøet og gjennomgikk et fosterekkokardiogram dersom fosterets hjerterytme var uregelmessig. Den første opplevelsen ble deretter utvidet til 273 anti-Ro/SSA-positive graviditeter, begge overvåket med både ekkokardiografi og hjemmeføtal hjertefrekvensovervåking, med oppmuntrende resultater.

Fra en nyere undersøkelse konkluderte samme gruppe med at den diagnostiske terskelen for grad I BAV avhenger av svangerskapsalderen.

Også Brucato et al. tidligere publisert en kasusrapport om en 31 år gammel kvinne med SLE og positiv serologi for anti-Ro/SSA-antistoffer, som gjennomgikk hjemmeovervåking av fosterets hjertefrekvens med et dopplerapparat. Ved 26. svangerskapsuke, under overvåkingen, fant moren en arytmi. Det ble utført et fosterekkokardiogram i løpet av få timer, som ikke dokumenterte rytmeavvik, som pasienten fortsatte med hjemmeovervåking for.

Formålet med studien Målet med denne studien er å evaluere forekomsten av føtalt BAV av ulike grader hos gravide pasienter som bærer anti-SSA autoantistoffer, ved å overvåke fosterets hjertefrekvens utført hver åttende time hjemme etter instruksjon om bruk av enheten. Hvis denne overvåkingen oppdager bradykardi eller uregelmessigheter i føtal hjerterytme, vil en fullstendig føtal ultralydundersøkelse raskt bli utført i etterkant for å bekrefte eller ikke mistanke om overvåkingen utført hjemme. Denne studien vil derfor evaluere forekomsten av denne patologien til fosterets rytme hos pasienter med slik autoantistoffpositivitet, og de samme pasientene vil da ha mulighet til å få tilgang til behandlingene for denne fosterpatologien anbefalt på internasjonalt nivå.

I tillegg til den estimerte forekomsten av tilfeller av BAV hos fostre til gravide kvinner med anti Ro/SSA-antistoffer, vil etterforskere gjennom denne studien kunne vurdere om en veldig tidlig behandling kan forbedre det endelige resultatet.