BL-B01D1+SI-B003治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌及其他实体瘤的研究

纳入标准：

1. 所有受试者自愿参与本研究并签署知情同意书；
2. 年龄≥18岁且≤75岁的男性或女性；
3. 预计生存时间≥3个月；
4. ECOG 0-1；

5. 经组织病理学和/或细胞学证实已失败或不能耐受标准治疗或目前无标准治疗或无法获得标准治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌及其他实体瘤； （包括但不限于尿路上皮癌、前列腺癌、肾癌）：①尿路上皮癌既往接受过标准铂类化疗失败或不耐受； ②病理类型为腺癌的前列腺癌既往接受过至少一种新型激素治疗（醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺等）和至少一种失败或不耐受的紫杉烷方案（多西他赛、卡巴他赛）； ③ 透明细胞肾细胞癌需要既往对标准一线酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗方案失败或不耐受。 ④ 局部晚期或转移性其他泌尿系统恶性肿瘤（非透明细胞肾癌、阴茎癌等）经规范治疗失败且不适合手术或放疗的。 治疗失败定义为全身抗肿瘤方案治疗期间或之后疾病进展。 不耐受是指已接受标准治疗后出现3-4级不良反应，拒绝继续原治疗方案的患者。

   注：多模式治疗中最后一次化疗后 6 个月内复发或疾病进展被视为一线治疗。

6. 同意提供存档肿瘤组织标本（10个未染色切片（防滑）手术标本（厚度4-5μm））或3年内原发或转移病灶的新鲜组织样本。 如果参与者无法提供肿瘤组织样本，经研究者评估后符合其他纳入和排除标准即可入组；
7. 根据 RECIST v1.1 定义，必须至少有一个可测量的病变；仅当放射治疗后出现明确的疾病进展时，先前接受过放射治疗的病灶才可纳入可测量病灶。

8. 如果在筛选期前 14 天内不允许输血且不允许使用任何细胞生长因子和/或血小板升高剂，则器官功能水平必须满足以下标准：

   1. 血常规：血红蛋白（HGB）≥90g/L；中性粒细胞绝对计数（NEUT）≥1.5×10 9 /L；血小板计数（PLT）≥100×10 9 /L；
   2. 肾功能：肌酐（Cr）≤1.5 ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥40 mL/min（根据 Cockcroft 和 Gault 公式）。
   3. 肝功能：总胆红素（TBIL≤1.5ULN）、丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）均≤2.5ULN，存在肝转移时AST和ALT均≤5.0ULN；
   4. 凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5ULN；
   5. 无严重心功能不全且左心室射血分数≥50%；
9. 既往抗肿瘤治疗引起的毒性已恢复至NCI-CTCAE v5.0定义的1级或更低（研究者考虑了ALP升高、高尿酸血症和高血糖等无症状实验室异常，并根据研究结果判断毒性无安全风险）研究者；脱发、2级周围神经毒性或血红蛋白降低≥90g/L除外）。
10. 对于具有生育能力的绝经前妇女，必须在开始治疗前7天内进行妊娠试验，血清或尿液妊娠试验必须呈阴性，且患者不得处于哺乳期；所有入组患者应在整个治疗周期内以及治疗结束后 6 个月内采取充分的屏障避孕措施。

排除标准：

1. 既往使用过 ADC 药物并以拓扑异构酶 I 抑制剂作为毒素；
2. 首次给药前 4 周内或 5 个半衰期内进行化疗或化疗（以较短者为准） 物理治疗、免疫治疗、根治性放疗、大手术（研究者的定义）、靶向治疗（包括小分子酪氨酸激酶抑制剂）和其他抗-肿瘤治疗；首次给予丝裂霉素和亚硝基脲类药物治疗前6周内；首次给药前2周内口服氟尿嘧啶药物，如S-1、卡培他滨，或姑息性放疗；前列腺癌研究治疗前 4 周内未接受广视野放疗（累及≥30%骨髓），钐必须在首次治疗前 4 周完成，且锶和钇 177 治疗必须是首次治疗前至少 12 周完成，镭 233 必须在第一次治疗前至少 6 周完成。 前列腺癌骨转移治疗如双膦酸盐或狄诺塞麦应在首次给药前 4 周开始，并以稳定剂量给药。
3. 必须排除有免疫治疗史和≥3级irAE或≥2级免疫相关性心肌炎的患者；
4. 必须排除首次使用研究药物前14天内使用过免疫调节药物，包括但不限于胸腺肽、白介素-2、干扰素等；

5. 有严重心脑血管疾病史，包括但不限于：

   1. 严重心律或传导异常，如室性心律失常或需要临床干预的III级心房心室传导阻滞；
   2. 静息时 QT 间期延长（男性 QTc > 450 毫秒，女性 QTc > 470 毫秒）；
   3. 首次给药前6个月内发生过脑血管意外或短暂性脑缺血发作；有症状充血性心力衰竭病史（CHF）≥2级（CTCAE 5.0）且纽约心脏协会（NYHA）≥2级心力衰竭史、透壁性心肌梗死病史、不稳定型心绞痛等。
6. 活动性自身免疫性疾病和炎症性疾病，如系统性红斑狼疮，需要全身治疗银屑病、类风湿性关节炎、炎症性肠病和桥本甲状腺炎等，不包括I型糖尿障碍、仅通过替代治疗即可控制的甲状腺功能减退症、皮肤疾病不需要全身治疗（例如白癜风和牛皮癣）。
7. 研究剂量前2周内需要全身使用皮质类固醇（>10mg/天泼尼松，或同等剂量的其他皮质类固醇）或免疫抑制剂；吸入或局部施用激素，或因肾上腺皮质功能不足而接受生理替代剂量激素治疗者除外；
8. 首次给药前 5 年内出现进展或需要治疗的其他恶性肿瘤，例如以下 外用：皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌的根治性切除、原位癌根治性切除，例如乳腺癌原位前列腺癌；备注：局限性低危前列腺癌（定义为分期≤T2a，格里森评分≤6，前列腺癌诊断时（例如测量）PSA<10ng/mL）已接受治愈性治疗且无PSA生化复发，有资格参加本次研究学习）;
9. 有需要类固醇治疗的（非感染性）间质性肺病（ILD）/肺部炎症病史，或当患者既往有 ILD/肺部炎症，或在筛查时无法通过影像学排除疑似 ILD/肺部炎症时；

10. 在开始研究治疗之前，有：

    1. 糖尿病控制不佳（空腹血糖≥13.3 mmol/L）
    2. 高血压控制不佳（收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg）
    3. 有高血压危象或高血压脑病史
11. 筛选前6个月内需要医疗干预的不稳定深静脉血栓、动脉血栓和肺栓塞等血栓事件；排除输注相关血栓形成。
12. 患有中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎（脑膜转移）的患者。 但他进行了脑转向转移治疗（放疗或手术；并且受试者在第一次给药前2周停止了放疗和手术。） 直径小于 10mm 的稳定脑转移患者符合入组资格。即使患者（有软脑膜转移瘤）经过治疗并被判断为稳定，也被排除在外。
13. 存在大量浆膜腔积液的患者，或有症状的浆膜腔积液的患者，或在签署知情同意书前4周内接受引流的患者；
14. 对重组人源化抗体或人鼠嵌合抗体或对BL-B01D1、SI-B003辅料过敏的患者；
15. 既往接受过器官移植或同种异体造血干细胞移植（Allo-HSCT）；
16. 人类免疫缺陷病毒抗体（HIVAb）阳性、活动性结核病、活动性乙型肝炎病毒感染（HBV-DNA拷贝数>103 IU/ml）或活动性丙型肝炎病毒感染（抗HCV体阳性且HCV-RNA>检测限）。
17. 需要全身治疗的活动性感染，如重症肺炎、菌血症、败血症等。
18. 首次给药前4周内参加过另一项临床试验（从最后一次给药时间开始计算）；
19. 有精神药物滥用史且不能戒断或有精神障碍者；
20. 研究者认为不适宜参加试验的其他情形。