Uno studio su BL-B01D1+SI-B003 nel trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico e di altri tumori solidi

Criterio di inclusione:

1. Tutti i soggetti hanno partecipato volontariamente allo studio e hanno firmato il consenso informato;
2. Maschio o femmina di età ≥18 anni e ≤75 anni;
3. Tempo di sopravvivenza atteso ≥3 mesi;
4. ECOG 0-1;

5. Carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico e altri tumori solidi confermati da istopatologia e/o citologia che hanno fallito o non possono tollerare il trattamento standard o che attualmente non hanno un trattamento standard o non possono ottenere un trattamento standard; (incluso ma non limitato a cancro uroteliale, cancro alla prostata, cancro ai reni): ① Il cancro uroteliale dovrebbe aver ricevuto un precedente fallimento o intolleranza alla chemioterapia standard a base di platino; ② Il cancro alla prostata con adenocarcinoma di tipo patologico deve aver ricevuto almeno una precedente terapia ormonale nuova (abiraterone acetato, enzalutamide, ecc.) e almeno un regime di taxani fallito o intollerante (docetaxel, cabazitaxel); ③ Il carcinoma a cellule renali a cellule chiare ha richiesto un precedente fallimento o intolleranza ai regimi standard di inibitori della tirosin-chinasi (TKI) di prima linea. ④ Altre neoplasie urologiche localmente avanzate o metastatiche (carcinoma renale a cellule non chiare, cancro del pene, ecc.) che non hanno risposto al trattamento standard e non erano idonee per la chirurgia o la radioterapia. Il fallimento del trattamento è stato definito come progressione della malattia durante o dopo il trattamento con regimi antitumorali sistemici. L'intolleranza si riferisce a pazienti che hanno ricevuto un trattamento standard e hanno reazioni avverse di grado 3-4 e si rifiutano di continuare il regime originale.

   Nota: la recidiva o la progressione della malattia entro 6 mesi dall'ultima chemioterapia nella terapia multimodale è stata considerata come trattamento di prima linea.

6. Consenso a fornire campioni di tessuto tumorale d'archivio (campioni chirurgici di 10 sezioni non colorate (antiscivolo) (spessore 4-5 μm)) o campioni di tessuto fresco da lesioni primarie o metastatiche entro 3 anni. Se i partecipanti non possono fornire campioni di tessuto tumorale, possono essere arruolati se soddisfano altri criteri di inclusione ed esclusione, dopo la valutazione dello sperimentatore;
7. Deve avere almeno una lesione misurabile secondo la definizione RECIST v1.1; Lesioni che erano state precedentemente trattate con radiazioni potevano essere incluse in una lesione misurabile solo se c'era una progressione definita della malattia dopo la radioterapia.

8. A condizione che nei 14 giorni precedenti il ​​periodo di screening non siano consentite trasfusioni di sangue e l'uso di fattori di crescita cellulare e/o agenti che aumentano le piastrine, i livelli di funzionalità degli organi devono soddisfare i seguenti criteri:

   1. Routine ematica: emoglobina (HGB) ≥ 90 g/L; Conta assoluta dei neutrofili (NEUT) ≥1,5×10 9 /L; Conta piastrinica (PLT) ≥ 100×10 9 /L;
   2. Funzionalità renale: creatinina (Cr) ≤1,5 ​​ULN o clearance della creatinina (Ccr) ≥40 mL/min (secondo la formula di Cockcroft e Gault).
   3. Funzionalità epatica: bilirubina totale (TBIL≤1,5 ULN), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) erano tutte ≤2,5 ULN e AST e ALT erano entrambe ≤5,0 ULN in presenza di metastasi epatiche;
   4. Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 ​​e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5ULN;
   5. nessuna grave disfunzione cardiaca con frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥50%;
9. La tossicità da precedente terapia antineoplastica è tornata al grado 1 o inferiore come definito da NCI-CTCAE v5.0 (lo sperimentatore ha preso in considerazione anomalie di laboratorio asintomatiche come aumento di ALP, iperuricemia e iperglicemia e la tossicità senza rischio per la sicurezza è stata giudicata dal sperimentatore; Ad eccezione di alopecia, neurotossicità periferica di grado 2 o diminuzione dell'emoglobina ≥90 g/L).
10. Per le donne in premenopausa in età fertile, deve essere eseguito un test di gravidanza entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento, il test di gravidanza su siero o sulle urine deve essere negativo e la paziente non deve essere in allattamento; Tutti i pazienti arruolati devono assumere un adeguato contraccettivo di barriera durante l'intero ciclo di trattamento e per 6 mesi dopo la fine del trattamento.

Criteri di esclusione:

1. Uso precedente di un farmaco ADC con un inibitore della topoisomerasi I come tossina;
2. Somministrazione di chemioterapia o chemioterapia entro 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima della prima dose Terapia fisica, immunoterapia, radioterapia definitiva, chirurgia maggiore (definizione dello sperimentatore), terapia mirata (inclusi gli inibitori delle tirosin-chinasi a piccole molecole) e altri anti -terapia del tumore; Mitomicina e nitrosourea sono state somministrate per la prima volta Entro 6 settimane prima del trattamento; Farmaci a base di fluorouracile orale come S-1, capecitabina o radioterapia palliativa per Entro 2 settimane prima della prima dose; Nessuna esposizione alla radioterapia ad ampio campo entro 4 settimane prima del trattamento in studio per il cancro alla prostata (stanco) E ≥30% di midollo osseo), il samario deve essere completato 4 settimane prima della prima dose di trattamento e il trattamento con stronzio e Lu 177 Questo deve essere completato almeno 12 settimane prima della prima somministrazione del trattamento e radio-233 deve precedere la prima somministrazione del trattamento Almeno 6 settimane per il completamento. La terapia per le metastasi ossee del cancro alla prostata come bifosfonati o denosumab deve essere somministrata prima della prima dose. È stata iniziata a 4 settimane ed è stata somministrata a una dose stabile.
3. I pazienti con anamnesi di immunoterapia e irAE di grado ≥3 o miocardite immuno-correlata di grado ≥2 devono essere esclusi;
4. Deve essere escluso l'uso di farmaci immunomodulatori entro 14 giorni prima del primo utilizzo del farmaco in studio, inclusi ma non limitati a timosina, interleuchina-2, interferone, ecc.;

5. Una storia di gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, inclusi ma non limitati a:

   1. gravi anomalie del ritmo cardiaco o della conduzione, come aritmie ventricolari o atri di grado III che richiedono un intervento clinico Blocco ventricolare;
   2. intervallo QT prolungato a riposo (QTc > 450 msec negli uomini o QTc > 470 msec nelle donne);
   3. accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima della prima dose; Congestizia sintomatica Storia di insufficienza cardiaca (CHF) ≥ grado 2 (CTCAE 5.0) e New York Heart Association (NYHA) ≥ Grado 2 insufficienza cardiaca, storia di infarto miocardico transmurale, angina instabile, ecc.
6. Malattie autoimmuni attive e malattie infiammatorie, come il lupus eritematoso sistemico, che richiedono un trattamento sistemico Psoriasi, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale e tiroidite di Hashimoto, ecc., esclusi gli zuccheri di tipo I Disturbi urinari, ipotiroidismo che può essere controllato con la sola terapia sostitutiva, disturbi della pelle che non richiedono un trattamento sistemico (es. vitiligine e psoriasi).
7. Sono richiesti corticosteroidi sistemici (> 10 mg/die di prednisone o equivalente) entro 2 settimane prima della dose dello studio Dosi di altri corticosteroidi) o agenti immunosoppressori; Somministrazione di ormoni per via inalatoria o topica, o per via surrenalica Fanno eccezione coloro che sono stati trattati con dosi fisiologiche sostitutive di ormoni per insufficienza;
8. Altri tumori maligni che sono progrediti o hanno richiesto un trattamento entro 5 anni prima della prima dose, come i seguenti Esterni: resezione radicale del carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica, resezione radicale del carcinoma in situ, come il carcinoma della mammella in situ, cancro alla prostata; Osservazioni: carcinoma prostatico localizzato a basso rischio (definito come stadio ≤T2a, punteggio di Gleason ≤6 e PSA <10 ng/mL alla diagnosi di carcinoma prostatico (ad es. misurato) aveva ricevuto un trattamento curativo e non presentava recidiva biochimica del PSA Erano idonei a partecipare a questo studio);
9. Storia di malattia polmonare interstiziale (ILD) (non infettiva)/infiammazione polmonare che richiede terapia steroidea, o quando Pazienti con precedente ILD/infiammazione polmonare o sospetta ILD/infiammazione polmonare che non poteva essere esclusa mediante imaging al momento dello screening Sindrome;

10. Prima di iniziare il trattamento in studio, ci sono:

    1. Diabete scarsamente controllato (glicemia a digiuno ≥ 13,3 mmol/L)
    2. Ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mmHg)
    3. Storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
11. Trombosi venosa profonda instabile, trombosi arteriosa ed embolia polmonare che richiedono un intervento medico entro 6 mesi prima dello screening Eventi trombotici come la spina; La trombosi correlata all'infusione è stata esclusa.
12. Pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa (metastasi meningee). Ma ha avuto una svolta cerebrale Terapia metastatica (radioterapia o intervento chirurgico; e i soggetti avevano interrotto la radioterapia e l'intervento chirurgico 2 settimane prima della prima dose). I pazienti con metastasi cerebrali stabili di diametro inferiore a 10 mm erano eleggibili per l'arruolamento I pazienti (con metastasi leptomeningee) sono stati esclusi anche se trattati e giudicati stabili.
13. Pazienti con una grande quantità di versamento della cavità sierosa, o versamento della cavità sierosa con sintomi, o prima di firmare il consenso informato Pazienti sottoposti a drenaggio entro 4 settimane;
14. Anamnesi allergica all'anticorpo umanizzato ricombinante o all'anticorpo chimerico di topo umano o a BL-B01D1, SI-B003 Pazienti allergici agli eccipienti;
15. Precedente trapianto di organi o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (Allo-HSCT);
16. Anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIVAb) positivo, tubercolosi attiva, infezione attiva da virus dell'epatite B (numero di copie HBV-DNA > 103 UI/ml) o infezione attiva da virus dell'epatite C (corpo anti-HCV positivo e HCV-RNA > limite di rilevamento).
17. Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico, come polmonite grave, batteriemia, sepsi, ecc.
18. Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica entro 4 settimane prima della prima dose (calcolata dal momento dell'ultima dose);
19. Persone che hanno una storia di abuso di droghe psicotrope e non possono essere astinenti o hanno disturbi mentali;
20. Qualsiasi altra circostanza che l'investigatore ritenesse inopportuna per la partecipazione al processo.