Eine Studie zu BL-B01D1+SI-B003 bei der Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom und anderen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Alle Probanden nahmen freiwillig an der Studie teil und unterzeichneten eine Einverständniserklärung.
2. Männlich oder weiblich im Alter von ≥18 Jahren und ≤75 Jahren;
3. Erwartete Überlebenszeit ≥3 Monate;
4. ECOG 0-1;

5. Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom und andere durch Histopathologie und/oder Zytologie bestätigte solide Tumoren, die versagt haben oder die Standardbehandlung nicht vertragen oder die derzeit keine Standardbehandlung erhalten oder keine Standardbehandlung erhalten können; (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Urothelkrebs, Prostatakrebs, Nierenkrebs): ① Bei Urothelkrebs sollte zuvor ein Versagen oder eine Unverträglichkeit gegenüber einer Standard-Chemotherapie auf Platinbasis aufgetreten sein; ② Prostatakrebs mit pathologischem Adenokarzinom sollte zuvor mindestens eine neuartige Hormontherapie (Abirateronacetat, Enzalutamid usw.) und mindestens eine fehlgeschlagene oder intolerante Taxan-Therapie (Docetaxel, Cabazitaxel) erhalten haben; ③ Das ​​klarzellige Nierenzellkarzinom erforderte ein vorheriges Versagen oder eine Unverträglichkeit gegenüber standardmäßigen Erstlinientherapien mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI). ④ Lokal fortgeschrittene oder metastasierte andere urologische Malignome (nicht klarzelliger Nierenkrebs, Peniskrebs usw.), bei denen die Standardbehandlung fehlgeschlagen ist und die für eine Operation oder Strahlentherapie nicht geeignet waren. Ein Behandlungsversagen wurde als Krankheitsprogression während oder nach der Behandlung mit systemischen Antitumor-Therapien definiert. Unter Unverträglichkeit versteht man Patienten, die eine Standardbehandlung erhalten haben und Nebenwirkungen vom Grad 3–4 haben und sich weigern, die ursprüngliche Behandlung fortzusetzen.

   Hinweis: Ein Wiederauftreten oder Fortschreiten der Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Chemotherapie in der multimodalen Therapie wurde als Erstlinienbehandlung angesehen.

6. Einwilligung zur Bereitstellung archivierter Tumorgewebeproben (10 ungefärbte Schnitte (rutschfest), chirurgische Proben (Dicke 4–5 μm)) oder frischer Gewebeproben aus primären oder metastatischen Läsionen innerhalb von 3 Jahren. Wenn Teilnehmer keine Tumorgewebeproben bereitstellen können, können sie nach der Beurteilung durch den Prüfer eingeschrieben werden, wenn sie andere Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen;
7. Muss mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1-Definition haben; Läsionen, die zuvor mit Strahlung behandelt wurden, konnten nur dann in eine messbare Läsion einbezogen werden, wenn es nach der Strahlentherapie zu einem eindeutigen Krankheitsverlauf kam.

8. Vorausgesetzt, dass 14 Tage vor dem Screening-Zeitraum keine Bluttransfusionen und keine Verwendung von Zellwachstumsfaktoren und/oder Thrombozytenaggregationsmitteln erlaubt sind, müssen die Organfunktionswerte die folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Blutuntersuchung: Hämoglobin (HGB) ≥ 90 g/L; Absolute Neutrophilenzahl (NEUT) ≥1,5×10 9 /L; Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100×10 9 /L;
   2. Nierenfunktion: Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 ULN oder Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥ 40 ml/min (gemäß der Cockcroft- und Gault-Formel).
   3. Leberfunktion: Gesamtbilirubin (TBIL ≤ 1,5 ULN), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) lagen alle ≤ 2,5 ULN, und AST und ALT lagen beide ≤ 5,0 ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden waren;
   4. Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 ULN;
   5. keine schwere Herzfunktionsstörung mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion ≥50 %;
9. Die Toxizität einer früheren antineoplastischen Therapie ist gemäß NCI-CTCAE v5.0 auf Grad 1 oder niedriger zurückgekehrt (asymptomatische Laboranomalien wie ALP-Erhöhung, Hyperurikämie und Hyperglykämie wurden vom Prüfarzt berücksichtigt und die Toxizität ohne Sicherheitsrisiko wurde vom Prüfarzt beurteilt Prüfer; außer bei Alopezie, peripherer Neurotoxizität Grad 2 oder verringertem Hämoglobin ≥ 90 g/l).
10. Bei prämenopausalen Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden, der Schwangerschaftstest im Serum oder Urin muss negativ sein und die Patientin darf nicht stillen; Alle eingeschlossenen Patienten sollten während des gesamten Behandlungszyklus und für 6 Monate nach Behandlungsende eine angemessene Barriere-Kontrazeption anwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Verwendung eines ADC-Medikaments mit einem Topoisomerase-I-Inhibitor als Toxin;
2. Verabreichung einer Chemotherapie oder einer Chemotherapie innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor der ersten Dosis. Physiotherapie, Immuntherapie, definitive Strahlentherapie, größere Operation (Definition des Prüfarztes), gezielte Therapie (einschließlich niedermolekularer Tyrosinkinaseinhibitoren) und andere anti -Tumortherapie; Mitomycin und Nitrosoharnstoffe wurden erstmals innerhalb von 6 Wochen vor der Behandlung verabreicht; Orale Fluorouracil-Medikamente wie S-1, Capecitabin oder palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis; Keine Exposition gegenüber einer Weitfeld-Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Studienbehandlung gegen Prostatakrebs (müde) und ≥30 % Knochenmark), Samarium muss 4 Wochen vor der ersten Behandlungsdosis abgeschlossen sein, und die Behandlung mit Strontium und Lu 177 muss abgeschlossen sein mindestens 12 Wochen vor der ersten Behandlung abgeschlossen sein, und Radium-233 muss vor der ersten Behandlung erfolgen. Mindestens 6 Wochen bis zum Abschluss. Eine Therapie gegen Knochenmetastasen bei Prostatakrebs wie Bisphosphonate oder Denosumab sollte vor der ersten Dosis verabreicht werden. Sie wurde nach 4 Wochen begonnen und in einer stabilen Dosis verabreicht.
3. Patienten mit einer Immuntherapie in der Vorgeschichte und irAE Grad ≥3 oder immunvermittelter Myokarditis Grad ≥2 müssen ausgeschlossen werden;
4. Die Verwendung immunmodulatorischer Arzneimittel innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verwendung des Studienmedikaments, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Thymosin, Interleukin-2, Interferon usw., muss ausgeschlossen werden;

5. Eine Vorgeschichte schwerer Herz-Kreislauf- und zerebrovaskulärer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   1. schwere Herzrhythmus- oder Erregungsleitungsstörungen, wie etwa ventrikuläre Arrhythmien oder Vorhöfe vom Grad III, die eine klinische Intervention erfordern. Ventrikulärer Block;
   2. verlängertes QT-Intervall in Ruhe (QTc > 450 ms bei Männern oder QTc > 470 ms bei Frauen);
   3. zerebrovaskulärer Unfall oder vorübergehender ischämischer Anfall innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis; Symptomatische Stauung Vorgeschichte einer Herzinsuffizienz (CHF) ≥ Grad 2 (CTCAE 5.0) und Herzinsuffizienz ≥ Grad 2 der New York Heart Association (NYHA), Vorgeschichte eines transmuralen Myokardinfarkts, instabile Angina pectoris usw.
6. Aktive Autoimmunerkrankungen und entzündliche Erkrankungen wie systemischer Lupus erythematodes, die eine systemische Behandlung erfordern. Psoriasis, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen und Hashimoto-Thyreoiditis usw., ausgenommen Typ-I-Zucker. Harnwegserkrankungen, Hypothyreose, die allein durch eine Ersatztherapie kontrolliert werden kann, Hauterkrankungen die keiner systemischen Behandlung bedürfen (z. B. Vitiligo und Psoriasis).
7. Systemische Kortikosteroide (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) sind innerhalb von 2 Wochen vor der Studiendosis erforderlich (Dosen anderer Kortikosteroide) oder Immunsuppressiva; Inhalative oder topische Verabreichung von Hormonen oder aufgrund von Nebennieren. Eine Ausnahme bilden diejenigen, die wegen einer Insuffizienz mit physiologischen Ersatzdosen von Hormonen behandelt wurden;
8. Andere bösartige Erkrankungen, die innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis fortgeschritten sind oder eine Behandlung erforderten, wie z. B. die folgenden: Äußerlich: radikale Resektion eines Basalzellkarzinoms der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs, radikale Resektion eines Karzinoms in situ, z. B. Brustkarzinom situ, Prostatakrebs; Anmerkungen: Lokalisierter Prostatakrebs mit geringem Risiko (definiert als Stadium ≤ T2a, Gleason-Score ≤ 6 und PSA < 10 ng/ml bei Prostatakrebsdiagnose (z. B. gemessen) hatte eine kurative Behandlung erhalten und hatte kein biochemisches PSA-Rezidiv. Waren zur Teilnahme berechtigt lernen);
9. Anamnese einer (nichtinfektiösen) interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)/Lungenentzündung, die eine Steroidtherapie erfordert, oder wenn Patienten mit früherer ILD/Lungenentzündung oder Verdacht auf ILD/Lungenentzündung, die zum Zeitpunkt des Screenings durch Bildgebung nicht ausgeschlossen werden konnte, ein Syndrom hatten;

10. Vor Beginn der Studienbehandlung gibt es:

    1. Schlecht eingestellter Diabetes (Nüchternblutzucker ≥ 13,3 mmol/L)
    2. Schlecht eingestellter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg)
    3. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie
11. Instabile tiefe Venenthrombose, arterielle Thrombose und Lungenembolie, die einen medizinischen Eingriff innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening erfordern. Thrombotische Ereignisse wie Pfropfen; Eine infusionsbedingte Thrombose wurde ausgeschlossen.
12. Patienten mit Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöser Meningitis (meningeale Metastasen). Aber er hatte eine Hirntumor-Metastasentherapie (Strahlentherapie oder Operation; und die Probanden hatten die Strahlentherapie und Operation 2 Wochen vor der ersten Dosis abgebrochen.) Patienten mit stabilen Hirnmetastasen mit einem Durchmesser von weniger als 10 mm kamen für die Aufnahme in Frage. Patienten (mit leptomeningealen Metastasen) wurden ausgeschlossen, selbst wenn sie behandelt und als stabil beurteilt wurden.
13. Patienten mit einer großen Menge an serösem Hohlraumerguss oder serösem Hohlraumerguss mit Symptomen oder vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung. Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen einer Drainage unterzogen haben;
14. Allergische Vorgeschichte gegen rekombinante humanisierte Antikörper oder chimäre Human-Maus-Antikörper oder gegen BL-B01D1, SI-B003. Patienten, die gegen Hilfsstoffe allergisch sind;
15. Vorherige Organtransplantation oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (Allo-HSCT);
16. Humaner Immundefizienzvirus-Antikörper (HIVAb) positiv, aktive Tuberkulose, aktive Hepatitis-B-Virus-Infektion (HBV-DNA-Kopienzahl > 103 IE/ml) oder aktive Hepatitis-C-Virus-Infektion (Anti-HCV-Körper positiv und HCV-RNA > Nachweisgrenze).
17. Aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, wie schwere Lungenentzündung, Bakteriämie, Sepsis usw.
18. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis (berechnet ab dem Zeitpunkt der letzten Dosis);
19. Personen, die in der Vergangenheit psychotrope Drogen missbraucht haben und nicht abstinent sein können oder an psychischen Störungen leiden;
20. Alle anderen Umstände, die der Ermittler für die Teilnahme an der Verhandlung als ungeeignet erachtete.