Badanie BL-B01D1+SI-B003 w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka urotelialnego i innych guzów litych

Kryteria przyjęcia:

1. Wszyscy badani dobrowolnie wzięli udział w badaniu i podpisali świadomą zgodę;
2. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥18 lat i ≤75 lat;
3. Oczekiwany czas przeżycia ≥3 miesiące;
4. ECOG 0-1;

5. Miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak urotelialny i inne guzy lite potwierdzone histopatologicznie i/lub cytologicznie, u których nie powiodło się lub nie można tolerować standardowego leczenia lub u których obecnie nie ma standardowego leczenia lub nie można uzyskać standardowego leczenia; (w tym między innymi rak urotelialny, rak prostaty, rak nerki): ① Rak urotelialny powinien wcześniej przejść niepowodzenie lub nietolerancję standardowej chemioterapii opartej na związkach platyny; ② Rak gruczołu krokowego z patologicznym typem gruczolakoraka powinien otrzymać wcześniej co najmniej jedną nową terapię hormonalną (octan abirateronu, enzalutamid itp.) i co najmniej jeden nieskuteczny lub nietolerancyjny schemat taksanu (docetaksel, kabazytaksel); ③ Rak jasnokomórkowy nerki wymagał wcześniejszego niepowodzenia lub nietolerancji standardowych schematów pierwszego rzutu z inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI). ④ Miejscowo zaawansowane lub przerzutowe inne nowotwory urologiczne (niejasnokomórkowy rak nerki, rak prącia itp.), które zawiodły standardowe leczenie i nie nadawały się do operacji lub radioterapii. Niepowodzenie leczenia zdefiniowano jako progresję choroby w trakcie lub po leczeniu ogólnoustrojowymi schematami przeciwnowotworowymi. Nietolerancja odnosi się do pacjentów, którzy otrzymali standardowe leczenie i u których wystąpiły działania niepożądane stopnia 3-4 oraz odmówili kontynuowania pierwotnego schematu leczenia.

   Uwaga: Nawrót lub progresja choroby w ciągu 6 miesięcy od ostatniej chemioterapii w terapii multimodalnej uznano za leczenie pierwszego rzutu.

6. Zgoda na dostarczenie archiwalnych próbek tkanek nowotworowych (10 niewybarwionych (antypoślizgowych) wycinków chirurgicznych (grubość 4-5μm)) lub świeżych próbek tkanek ze zmian pierwotnych lub przerzutowych w ciągu 3 lat. Jeśli uczestnicy nie mogą dostarczyć próbek tkanki nowotworowej, mogą zostać włączeni, jeśli spełniają inne kryteria włączenia i wyłączenia, po ocenie badacza;
7. Musi mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę zgodnie z definicją RECIST v1.1; Zmiany chorobowe, które wcześniej leczono promieniowaniem, można było zaliczyć do zmian mierzalnych tylko wtedy, gdy po radioterapii nastąpiła wyraźna progresja choroby.

8. Pod warunkiem, że przez 14 dni przed okresem badań przesiewowych zabronione jest transfuzje krwi i stosowanie jakichkolwiek czynników wzrostu komórek i/lub czynników zwiększających liczbę płytek krwi, poziomy funkcji narządów muszą spełniać następujące kryteria:

   1. Rutyna krwi: hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L; Bezwzględna liczba neutrofilów (NEUT) ≥1,5 x 109 /l; liczba płytek krwi (PLT) ≥ 100 x 109 /l;
   2. Czynność nerek: kreatynina (Cr) ≤1,5 ​​GGN lub klirens kreatyniny (Ccr) ≥40 ml/min (zgodnie ze wzorem Cockcrofta i Gaulta).
   3. Czynność wątroby: bilirubina całkowita (TBIL≤1,5 GGN), aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) były wszystkie ≤2,5 GGN, a AspAT i AlAT były zarówno ≤5,0 GGN, gdy obecne były przerzuty do wątroby;
   4. Czynność krzepnięcia: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 ​​i czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (APTT) ≤1,5 ​​GGN;
   5. brak ciężkiej dysfunkcji serca z frakcją wyrzutową lewej komory ≥50%;
9. Toksyczność z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej powróciła do stopnia 1. lub niższego, zgodnie z definicją NCI-CTCAE v5.0 (bezobjawowe nieprawidłowości laboratoryjne, takie jak zwiększenie aktywności ALP, hiperurykemia i hiperglikemia, zostały ocenione przez badacza, a toksyczność bez ryzyka dla bezpieczeństwa została oceniona przez badacz; z wyjątkiem łysienia, neurotoksyczności obwodowej stopnia 2 lub zmniejszonego stężenia hemoglobiny ≥90 g/l).
10. W przypadku kobiet przed menopauzą mogących zajść w ciążę należy wykonać test ciążowy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia, test ciążowy z surowicy lub moczu musi być ujemny, a pacjentka nie może karmić piersią; Wszyscy włączeni pacjenci powinni stosować odpowiednią mechaniczną metodę antykoncepcji podczas całego cyklu leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze stosowanie leku ADC z inhibitorem topoizomerazy I jako toksyną;
2. Podawanie chemioterapii lub chemioterapii w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed podaniem pierwszej dawki Fizjoterapia, immunoterapia, radioterapia ostateczna, poważna operacja (definicja badacza), terapia celowana (w tym drobnocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozynowej) i inne -terapia nowotworowa; Mitomycynę i nitrozomoczniki podano po raz pierwszy w ciągu 6 tygodni przed leczeniem; Doustne leki zawierające fluorouracyl, takie jak S-1, kapecytabina lub radioterapia paliatywna przez W ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką; Brak narażenia na radioterapię o szerokim polu w ciągu 4 tygodni przed leczeniem badanego raka gruczołu krokowego (zmęczenie) I ≥30% szpiku kostnego), samar należy zakończyć 4 tygodnie przed pierwszą dawką leczenia, a leczenie strontem i Lu 177 Należy to zrobić ukończone co najmniej 12 tygodni przed pierwszym podaniem leczenia, a rad-233 musi poprzedzać pierwsze podanie leczenia. Co najmniej 6 tygodni do zakończenia. Terapia przerzutów raka gruczołu krokowego do kości, taka jak bisfosfoniany lub denosumab, powinna być podana przed pierwszą dawką. Rozpoczęto ją w 4. tygodniu i podawano w stabilnej dawce.
3. Należy wykluczyć pacjentów z immunoterapią w wywiadzie i irAE stopnia ≥3 lub zapaleniem mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego stopnia ≥2;
4. Należy wykluczyć stosowanie leków immunomodulujących w ciągu 14 dni przed pierwszym użyciem badanego leku, w tym między innymi tymozyny, interleukiny-2, interferonu itp.;

5. Historia ciężkich chorób sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych, w tym między innymi:

   1. ciężki rytm serca lub zaburzenia przewodzenia, takie jak komorowe zaburzenia rytmu lub przedsionki stopnia III wymagające interwencji klinicznej Blok komorowy;
   2. wydłużony odstęp QT w spoczynku (QTc > 450 ms u mężczyzn lub QTc > 470 ms u kobiet);
   3. incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający napad niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki; Objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF) w wywiadzie ≥ 2. stopnia (CTCAE 5.0) i New York Heart Association (NYHA) ≥ 2. stopnia niewydolność serca, przezścienny zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, niestabilna dławica piersiowa itp.
6. Czynne choroby autoimmunologiczne i zapalne, takie jak toczeń rumieniowaty układowy, wymagające leczenia ogólnoustrojowego Łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, choroba Hashimoto itp. z wyłączeniem cukru typu I Zaburzenia układu moczowego, niedoczynność tarczycy, którą można kontrolować samą terapią zastępczą, choroby skóry które nie wymagają leczenia ogólnoustrojowego (np. bielactwo i łuszczyca).
7. ogólnoustrojowe kortykosteroidy (> 10 mg/dobę prednizonu lub równoważne) są wymagane w ciągu 2 tygodni przed dawką badaną Dawki innych kortykosteroidów) lub leki immunosupresyjne; Wziewne lub miejscowe podawanie hormonów lub z powodu nadnerczy Wyjątkiem są osoby, które były leczone fizjologicznymi dawkami zastępczymi hormonu z powodu niewydolności;
8. Inne nowotwory złośliwe, które uległy progresji lub wymagały leczenia w ciągu 5 lat przed podaniem pierwszej dawki, takie jak: Zewnętrzne: radykalna resekcja raka podstawnokomórkowego skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, radykalna resekcja raka in situ, takiego jak rak piersi w situ, rak prostaty; Uwagi: Zlokalizowany rak gruczołu krokowego niskiego ryzyka (określany jako stopień zaawansowania ≤T2a, wynik Gleasona ≤6 i PSA < 10 ng/ml w chwili rozpoznania raka gruczołu krokowego (np. mierzone) otrzymał leczenie prowadzące do wyleczenia i nie miał nawrotu biochemicznego PSA Kwalifikują się do udziału w tym badanie);
9. Historia (niezakaźnej) choroby śródmiąższowej płuc (ILD)/zapalenia płuc wymagającego leczenia sterydami lub u pacjentów z wcześniejszą śródmiąższową chorobą płuc/zapaleniem płuc lub podejrzeniem śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc, którego nie można było wykluczyć za pomocą badań obrazowych w czasie badania przesiewowego Zespół;

10. Przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania należy:

    1. Źle kontrolowana cukrzyca (glikemia na czczo ≥ 13,3 mmol/l)
    2. Źle kontrolowane nadciśnienie (ciśnienie skurczowe ≥ 140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 90 mmHg)
    3. Historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
11. Niestabilna zakrzepica żył głębokich, zakrzepica tętnicza i zatorowość płucna wymagająca interwencji medycznej w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym Zdarzenia zakrzepowe, takie jak czop; Wykluczono zakrzepicę związaną z infuzją.
12. Pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i (lub) rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych (przerzuty do opon mózgowych). Ale miał w głowie zwrot Terapia metastatyczna (radioterapia lub operacja; a badani zaprzestali radioterapii i operacji 2 tygodnie przed pierwszą dawką). Pacjenci ze stabilnymi przerzutami do mózgu o średnicy mniejszej niż 10 mm kwalifikowali się do włączenia do badania. Pacjenci (z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych) zostali wykluczeni, nawet jeśli byli leczeni i uznano ich za stabilnych.
13. Pacjenci z dużą ilością wysięku w jamie surowiczej lub wysięk w jamie surowiczej z objawami lub przed podpisaniem świadomej zgody Pacjenci, u których wykonano drenaż w ciągu 4 tygodni;
14. Historia alergii na rekombinowane humanizowane przeciwciało lub ludzko-mysie chimeryczne przeciwciało lub na BL-B01D1, SI-B003 Pacjenci uczuleni na substancje pomocnicze;
15. Uprzedni przeszczep narządu lub allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (Allo-HSCT);
16. Obecność przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIVAb), aktywna gruźlica, aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (liczba kopii HBV-DNA > 103 j.m./ml) lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (ciało anty-HCV dodatnie i HCV-RNA > granica wykrywalności).
17. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, taka jak ciężkie zapalenie płuc, bakteriemia, posocznica itp.
18. Uczestniczył w innym badaniu klinicznym w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką (licząc od czasu ostatniej dawki);
19. Osoby, które w przeszłości nadużywały środków psychotropowych i nie mogą zachować abstynencji lub mają zaburzenia psychiczne;
20. Wszelkie inne okoliczności, które badacz uznał za nieodpowiednie do udziału w badaniu.