Исследование BL-B01D1+SI-B003 при лечении местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномы и других солидных опухолей

Критерии включения:

1. Все субъекты добровольно участвовали в исследовании и подписали информированное согласие;
2. Мужчина или женщина в возрасте ≥18 лет и ≤75 лет;
3. Ожидаемое время выживания ≥3 месяцев;
4. ЭКОГ 0-1;

5. Местно-распространенная или метастатическая уротелиальная карцинома и другие солидные опухоли, подтвержденные гистопатологией и/или цитологией, при которых стандартное лечение оказалось неэффективным или непереносимым, или которые в настоящее время не получают стандартного лечения или не могут получить стандартное лечение; (включая, помимо прочего, уротелиальный рак, рак предстательной железы, рак почки): ① Уротелиальный рак должен был получить предшествующую неудачу или непереносимость стандартной химиотерапии на основе платины; ② Рак предстательной железы с патологическим типом аденокарциномы должен был получить по крайней мере одну предшествующую новую гормональную терапию (абиратерона ацетат, энзалутамид и т. д.) и по крайней мере одну неэффективную или непереносимую схему лечения таксанами (доцетаксел, кабазитаксел); ③ Светлоклеточный почечно-клеточный рак требовал предшествующей неудачи или непереносимости стандартных схем лечения ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) первой линии. ④ Местно-распространенные или метастатические другие урологические злокачественные новообразования (несветлоклеточный рак почки, рак полового члена и т. д.), не поддающиеся стандартному лечению и не подходящие для хирургического вмешательства или лучевой терапии. Неэффективность лечения определяли как прогрессирование заболевания во время или после лечения системными противоопухолевыми схемами. Непереносимость относится к пациентам, которые получили стандартное лечение и имеют побочные реакции 3-4 степени, и отказываются продолжать первоначальную схему.

   Примечание. Рецидив или прогрессирование заболевания в течение 6 месяцев после последней химиотерапии при мультимодальной терапии считались терапией первой линии.

6. Согласие на предоставление архивных образцов опухолевой ткани (10 неокрашенных срезов (противоскользящих) хирургических препаратов (толщина 4-5 мкм)) или свежих образцов тканей из первичных или метастатических поражений в течение 3 лет. Если участники не могут предоставить образцы опухолевой ткани, они могут быть зачислены, если они соответствуют другим критериям включения и исключения, после оценки исследователя;
7. Должен иметь хотя бы одно измеримое поражение в соответствии с определением RECIST v1.1; Поражения, которые ранее подвергались лучевой терапии, могли быть включены в измеримые поражения только в том случае, если после лучевой терапии наблюдалось определенное прогрессирование заболевания.

8. При условии, что переливание крови и использование каких-либо факторов роста клеток и/или агентов, повышающих уровень тромбоцитов, не разрешены в течение 14 дней до периода скрининга, уровни функции органов должны соответствовать следующим критериям:

   1. Общий анализ крови: гемоглобин (HGB) ≥ 90 г/л; абсолютное число нейтрофилов (NEUT) ≥1,5×10 9 /л; Количество тромбоцитов (PLT) ≥ 100×10 9 /л;
   2. Функция почек: креатинин (Кр) ≤1,5 ​​ВГН или клиренс креатинина (Кк) ≥40 мл/мин (по формуле Кокрофта и Голта).
   3. Функция печени: общий билирубин (ТБИЛ ≤ 1,5 ВГН), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) были ≤ 2,5 ВГН, а АСТ и АЛТ были ≤ 5,0 ВГН при наличии метастазов в печени;
   4. Коагуляционная функция: международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5 ​​и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5ВГН;
   5. отсутствие тяжелой сердечной дисфункции с фракцией выброса левого желудочка ≥50%;
9. Токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии вернулась к степени 1 или ниже, как определено NCI-CTCAE v5.0 (исследователем учитывались бессимптомные лабораторные отклонения, такие как повышение ALP, гиперурикемия и гипергликемия, а токсичность без риска для безопасности оценивалась исследователем). исследователь; за исключением алопеции, периферической нейротоксичности 2 степени или снижения гемоглобина ≥90 г/л).
10. Для женщин в пременопаузе с детородным потенциалом тест на беременность должен быть выполнен в течение 7 дней до начала лечения, тест на беременность в сыворотке или моче должен быть отрицательным, и пациентка не должна быть в период лактации; Все зарегистрированные пациенты должны принимать адекватную барьерную контрацепцию в течение всего цикла лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения.

Критерий исключения:

1. Предыдущее использование препарата ADC с ингибитором топоизомеразы I в качестве токсина;
2. Назначение химиотерапии или химиотерапии в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до первой дозы. - противоопухолевая терапия; Митомицин и нитрозомочевины вводили впервые за 6 нед до лечения; Пероральные препараты фторурацила, такие как S-1, капецитабин или паллиативная лучевая терапия в течение 2 недель до первой дозы; Отсутствие воздействия широкопольной лучевой терапии в течение 4 недель до исследуемого лечения рака предстательной железы (усталость) И ≥30% костного мозга), самарий должен быть завершен за 4 недели до первой дозы лечения, а лечение стронцием и Lu 177 Это должно быть завершена по крайней мере за 12 недель до первого введения лечения, а радий-233 должен предшествовать первому назначению лечения. По крайней мере, за 6 недель до завершения. Терапию костных метастазов рака предстательной железы, такую ​​как бисфосфонаты или деносумаб, следует назначать до первой дозы. Она была начата в 4 недели и вводилась в стабильной дозе.
3. Пациенты с иммунотерапией в анамнезе и irAE степени ≥3 или иммунозависимым миокардитом ≥2 степени должны быть исключены;
4. Необходимо исключить использование иммуномодулирующих препаратов в течение 14 дней до первого применения исследуемого препарата, включая, но не ограничиваясь, тимозин, интерлейкин-2, интерферон и др.;

5. История тяжелых сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, включая, но не ограничиваясь:

   1. тяжелые нарушения сердечного ритма или проводимости, такие как желудочковые аритмии или предсердия III степени, требующие клинического вмешательства; желудочковая блокада;
   2. удлинение интервала QT в покое (QTc > 450 мс у мужчин или QTc > 470 мс у женщин);
   3. нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака в течение 6 мес до введения первой дозы; Симптоматическая застойная Сердечная недостаточность в анамнезе (ЗСН) ≥ 2 степени (CTCAE 5.0) и New York Heart Association (NYHA) ≥ 2 степени сердечной недостаточности, трансмуральный инфаркт миокарда в анамнезе, нестабильная стенокардия и т. д.
6. Активные аутоиммунные заболевания и воспалительные заболевания, такие как системная красная волчанка, требующие системного лечения Псориаз, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника и тиреоидит Хашимото и др., исключая сахар I типа Нарушения мочеиспускания, гипотиреоз, который можно контролировать только заместительной терапией, кожные заболевания которые не требуют системного лечения (например, витилиго и псориаз).
7. Системные кортикостероиды (> 10 мг/день преднизолона или эквивалента) необходимы в течение 2 недель до исследуемой дозы Дозы других кортикостероидов) или иммунодепрессантов; Ингаляционное или местное введение гормонов или за счет надпочечников. Исключение составляют те, кто лечился физиологическими заместительными дозами гормона по поводу недостаточности;
8. Другие злокачественные новообразования, которые прогрессировали или требовали лечения в течение 5 лет до введения первой дозы, такие как следующие Наружные: радикальная резекция базальноклеточной карциномы кожи, плоскоклеточная карцинома кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, радикальная резекция карциномы in situ, такой как карцинома молочной железы в место, рак предстательной железы; Примечания: Локализованный рак предстательной железы низкого риска (определяется как стадия ≤T2a, оценка по шкале Глисона ≤6 и уровень ПСА <10 нг/мл при диагностике рака предстательной железы (например, измеренный) прошел радикальное лечение и не имел биохимического рецидива ПСА. изучать);
9. Наличие в анамнезе (неинфекционного) интерстициального заболевания легких (ИЗЛ)/воспаления легких, требующего стероидной терапии, или пациентов с предшествующим ИЗЛ/воспалением легких или подозрением на ИЗЛ/воспаление легких, которое нельзя было исключить с помощью визуализации во время скрининга. Синдром;

10. Перед началом исследуемого лечения необходимо:

    1. Плохо контролируемый диабет (глюкоза крови натощак ≥ 13,3 ммоль/л)
    2. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥ 140 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 90 мм рт.ст.)
    3. Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
11. Нестабильный тромбоз глубоких вен, артериальный тромбоз и легочная эмболия, требующие медицинского вмешательства в течение 6 месяцев до скрининга Тромботические явления, такие как пробка; Инфузионный тромбоз был исключен.
12. Пациенты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозным менингитом (менингеальные метастазы). Но у него был поворот мозга Метастатическая терапия (лучевая терапия или хирургическое вмешательство; испытуемые прекратили лучевую терапию и хирургическое вмешательство за 2 недели до первой дозы). Пациенты со стабильными метастазами в головной мозг диаметром менее 10 мм подходили для включения в исследование. Пациенты (с лептоменингеальными метастазами) исключались, даже если они получали лечение и считались стабильными.
13. Пациенты с большим объемом выпота в серозную полость или выпотом в серозную полость с симптомами или до подписания информированного согласия Пациенты, перенесшие дренирование в течение 4 недель;
14. Аллергический анамнез на рекомбинантное гуманизированное антитело или химерное антитело человека-мыши или на BL-B01D1, SI-B003 Пациенты с аллергией на вспомогательные вещества;
15. предшествующая трансплантация органов или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК);
16. Положительный результат на антитела к вирусу иммунодефицита человека (HIVAb), активный туберкулез, активная инфекция вируса гепатита В (количество копий ДНК HBV > 103 МЕ/мл) или активная инфекция вируса гепатита С (положительные антитела к ВГС и РНК ВГС > предела обнаружения).
17. Активная инфекция, требующая системного лечения, например тяжелая пневмония, бактериемия, сепсис и др.
18. Участвовал в другом клиническом исследовании в течение 4 недель до первой дозы (рассчитано со времени последней дозы);
19. Лица, которые в анамнезе злоупотребляли психотропными средствами и не могут воздерживаться от употребления алкоголя или имеют психические расстройства;
20. Иные обстоятельства, которые следователь сочтет неуместными для участия в судебном разбирательстве.