En undersøgelse af BL-B01D1+SI-B003 i behandling af lokalt avanceret eller metastatisk urothelial karcinom og andre solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Alle forsøgspersoner deltog frivilligt i undersøgelsen og underskrev informeret samtykke;
2. Mand eller kvinde i alderen ≥18 år og ≤75 år;
3. Forventet overlevelsestid ≥3 måneder;
4. ECOG 0-1;

5. Lokalt fremskreden eller metastatisk urothelial carcinom og andre solide tumorer bekræftet af histopatologi og/eller cytologi, som har svigtet eller ikke kan tolerere standardbehandling, eller som i øjeblikket ikke har nogen standardbehandling eller ikke kan opnå standardbehandling; (herunder, men ikke begrænset til urotelkræft, prostatacancer, nyrekræft) : ① Urothelial kræft skulle have modtaget tidligere svigt eller intolerance over for standard platinbaseret kemoterapi; ② Prostatacancer med patologisk type adenokarcinom bør have modtaget mindst én tidligere ny hormonbehandling (abirateronacetat, enzalutamid osv.) og mindst én mislykket eller intolerant taxan-kur (docetaxel, cabazitaxel); ③ Klarcellet nyrecellecarcinom krævede tidligere svigt eller intolerance over for standard førstelinje-tyrosinkinasehæmmer-regimer (TKI). ④ Lokalt fremskredne eller metastatiske andre urologiske maligniteter (ikke-klarcellet nyrecancer, peniscancer osv.), som fejlede standardbehandling og ikke var egnet til kirurgi eller strålebehandling. Behandlingssvigt blev defineret som sygdomsprogression under eller efter behandling med systemiske antitumorregimer. Intolerance refererer til patienter, som har modtaget standardbehandling og har grad 3-4 bivirkninger og nægter at fortsætte den oprindelige behandling.

   Bemærk: Tilbagefald eller sygdomsprogression inden for 6 måneder efter den sidste kemoterapi i multimodal terapi blev betragtet som førstelinjebehandling.

6. Samtykke til at levere arkiverede tumorvævsprøver (10 ufarvede snit (anti-slip) kirurgiske prøver (tykkelse 4-5μm)) eller friske vævsprøver fra primære eller metastatiske læsioner inden for 3 år. Hvis deltagerne ikke kan levere tumorvævsprøver, kan de tilmeldes, hvis de opfylder andre inklusions- og eksklusionskriterier, efter undersøgelsen af ​​investigator;
7. Skal have mindst én målbar læsion i henhold til RECIST v1.1 definition; Læsioner, der tidligere var blevet behandlet med strålebehandling, kunne kun indgå i en målbar læsion, hvis der var sikker sygdomsprogression efter strålebehandling.

8. Forudsat at ingen blodtransfusioner og ingen brug af cellevækstfaktorer og/eller blodpladeforøgende midler er tilladt i 14 dage før screeningsperioden, skal organfunktionsniveauer opfylde følgende kriterier:

   1. Blodrutine: hæmoglobin (HGB) ≥ 90g/L; Absolut neutrofiltal (NEUT) ≥1,5×109/L; Blodpladeantal (PLT) ≥ 100x109/L;
   2. Nyrefunktion: kreatinin (Cr) ≤1,5 ​​ULN eller kreatininclearance (Ccr) ≥40 ml/min (ifølge Cockcroft og Gaults formel).
   3. Leverfunktion: total bilirubin (TBIL≤1,5 ULN), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) var alle ≤2,5 ULN, og AST og ALT var begge ≤5,0 ULN, når levermetastaser var til stede;
   4. Koagulationsfunktion: international normaliseret ratio (INR) ≤1,5 ​​og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤1,5ULN;
   5. ingen alvorlig hjertedysfunktion med venstre ventrikel ejektionsfraktion ≥50 %;
9. Toksicitet fra tidligere antineoplastisk behandling er vendt tilbage til grad 1 eller mindre som defineret af NCI-CTCAE v5.0 (asymptomatiske laboratorieabnormiteter såsom ALP-forhøjelse, hyperurikæmi og hyperglykæmi blev overvejet af investigator, og toksicitet uden sikkerhedsrisiko blev bedømt af investigator; Bortset fra alopeci, grad 2 perifer neurotoksicitet eller nedsat hæmoglobin ≥90g/L).
10. For præmenopausale kvinder i den fødedygtige alder skal der udføres en graviditetstest inden for 7 dage før behandlingsstart, serum- eller uringraviditetstesten skal være negativ, og patienten må ikke være ammende; Alle tilmeldte patienter bør tage passende barriereprævention under hele behandlingscyklussen og i 6 måneder efter endt behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere anvendelse af et ADC-lægemiddel med en topoisomerase I-hæmmer som et toksin;
2. Administration af kemoterapi eller kemoterapi inden for 4 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortere, før den første dosis Fysioterapi, immunterapi, definitiv strålebehandling, større operation (investigators definition), målrettet terapi (herunder små molekyle tyrosinkinasehæmmere) og andre anti -tumorterapi; Mitomycin og nitrosoureas blev givet for første gang inden for 6 uger før behandling; Orale fluorouracil-lægemidler såsom S-1, capecitabin eller palliativ strålebehandling inden for 2 uger før den første dosis; Ingen eksponering for bredfeltstrålebehandling inden for 4 uger før undersøgelsesbehandling for prostatacancer (træt) Og ≥30 % knoglemarv), samarium skal afsluttes 4 uger før den første dosis af behandlingen, og strontium- og Lu 177-behandling. afsluttet mindst 12 uger før den første administration af behandlingen, og radium-233 skal gå forud for den første administration af behandlingen. Mindst 6 uger at gennemføre. Behandling med prostatacancer knoglemetastase såsom bisphosphonater eller denosumab bør administreres før den første dosis. Den blev påbegyndt efter 4 uger og blev administreret i en stabil dosis.
3. Patienter med immunterapi i anamnesen og grad ≥3 irAE eller grad ≥2 immunrelateret myocarditis skal udelukkes;
4. Brug af immunmodulerende lægemidler inden for 14 dage før første brug af undersøgelseslægemidlet, inklusive men ikke begrænset til thymosin, Interleukin-2, interferon osv. skal udelukkes;

5. En historie med alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme, herunder men ikke begrænset til:

   1. alvorlige hjerterytme- eller ledningsabnormiteter, såsom ventrikulære arytmier eller grad III atrier, der kræver klinisk intervention Ventrikulær blokering;
   2. forlænget QT-interval i hvile (QTc > 450 msek hos mænd eller QTc > 470 msek hos kvinder);
   3. cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før den første dosis; Symptomatisk kongestiv Anamnese med hjertesvigt (CHF) ≥ grad 2 (CTCAE 5.0) og New York Heart Association (NYHA) ≥ Grad 2 hjertesvigt, transmuralt myokardieinfarkt anamnese, ustabil angina osv.
6. Aktive autoimmune sygdomme og inflammatoriske sygdomme, såsom systemisk lupus erythematosus, der kræver systemisk behandling Psoriasis, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom og Hashimotos thyroiditis, osv., ekskl. som ikke kræver systemisk behandling (f.eks. vitiligo og psoriasis).
7. Systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) er påkrævet inden for 2 uger før undersøgelsesdosis. Doser af andre kortikosteroider) eller immunsuppressive midler; Inhaleret eller topisk administration af hormoner, eller på grund af binyre. Undtagelsen er dem, der blev behandlet med fysiologiske erstatningsdoser af hormon for insufficiens;
8. Andre maligniteter, der udviklede sig eller krævede behandling inden for 5 år før den første dosis, såsom følgende eksterne: radikal resektion af hudbasalcellecarcinom, hudpladecellecarcinom, overfladisk blærekræft, radikal resektion af carcinom in situ, såsom brystcarcinom i situ, prostatacancer; Bemærkninger: Lokaliseret lavrisiko prostatacancer (defineret som stadium ≤T2a, Gleason-score ≤6 og PSA < 10ng/mL ved prostatacancerdiagnose (f.eks. Målt) havde modtaget helbredende behandling og havde ingen PSA-biokemisk recidiv Var berettiget til at deltage i dette undersøgelse);
9. Anamnese med (ikke-infektiøs) interstitiel lungesygdom (ILD)/lungebetændelse, der kræver steroidbehandling, eller når patienter med tidligere ILD/lungebetændelse eller mistanke om ILD/lungebetændelse, som ikke kunne udelukkes ved billeddiagnostik på tidspunktet for screening Syndrom;

10. Forud for påbegyndelse af studiebehandlingen er der:

    1. Dårligt kontrolleret diabetes (fastende blodsukker ≥ 13,3 mmol/L)
    2. Dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥ 140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥ 90 mmHg)
    3. Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
11. Ustabil dyb venetrombose, arteriel trombose og lungeemboli, der kræver medicinsk intervention inden for 6 måneder før screening Trombotiske hændelser såsom prop; Infusionsrelateret trombose blev udelukket.
12. Patienter med metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller carcinomatøs meningitis (meningeale metastaser). Men han fik en hjernetur Metastatisk terapi (strålebehandling eller operation; og forsøgspersonerne var stoppet med strålebehandling og operation 2 uger før den første dosis.) Patienter med stabile hjernemetastaser mindre end 10 mm i diameter var berettigede til optagelse. Patienter (med leptomeningeale metastaser) blev udelukket, selvom de blev behandlet og vurderet til at være stabile.
13. Patienter med store mængder af serøs hulrumseffusion eller serøs hulrumeffusion med symptomer, eller før underskrivelse af informeret samtykke Patienter, der gennemgik dræning inden for 4 uger;
14. Allergisk historie over for rekombinant humaniseret antistof eller human-mus kimærisk antistof eller over for BL-B01D1, SI-B003 Patienter, der er allergiske over for hjælpestoffer;
15. Tidligere organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (Allo-HSCT);
16. Human immundefekt virus antistof (HIVAb) positiv, aktiv tuberkulose, aktiv hepatitis B virus infektion (HBV-DNA kopiantal > 103 IE/ml) eller aktiv hepatitis C virus infektion (anti-HCV kropspositiv og HCV-RNA > detektionsgrænse).
17. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling, såsom svær lungebetændelse, bakteriæmi, sepsis mv.
18. Deltog i et andet klinisk forsøg inden for 4 uger før den første dosis (beregnet fra tidspunktet for den sidste dosis);
19. Personer, der har en historie med psykotropisk stofmisbrug og ikke kan være afholdende eller har psykiske lidelser;
20. Eventuelle andre omstændigheder, som efterforskeren fandt upassende for deltagelse i retssagen.