Une étude de BL-B01D1 + SI-B003 dans le traitement du carcinome urothélial localement avancé ou métastatique et d'autres tumeurs solides

Critère d'intégration:

1. Tous les sujets ont participé volontairement à l'étude et ont signé un consentement éclairé ;
2. Homme ou femme âgé de ≥18 ans et ≤75 ans ;
3. Durée de survie attendue ≥ 3 mois ;
4. ECOG 0-1 ;

5. Carcinome urothélial localement avancé ou métastatique et autres tumeurs solides confirmées par histopathologie et/ou cytologie qui ont échoué ou ne peuvent pas tolérer le traitement standard ou qui n'ont actuellement aucun traitement standard ou ne peuvent pas obtenir de traitement standard ; (y compris, mais sans s'y limiter, le cancer urothélial, le cancer de la prostate, le cancer du rein) : ① Le cancer urothélial doit avoir déjà subi un échec ou une intolérance à la chimiothérapie standard à base de platine ; ② Le cancer de la prostate avec un type pathologique d'adénocarcinome doit avoir reçu au moins une nouvelle hormonothérapie antérieure (acétate d'abiratérone, enzalutamide, etc.) et au moins un régime de taxane ayant échoué ou intolérant (docétaxel, cabazitaxel) ; ③ Le carcinome rénal à cellules claires a nécessité un échec antérieur ou une intolérance aux schémas thérapeutiques standard d'inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI) de première ligne. ④ Autres tumeurs malignes urologiques localement avancées ou métastatiques (cancer du rein non à cellules claires, cancer du pénis, etc.) qui ont échoué au traitement standard et ne se prêtaient pas à la chirurgie ou à la radiothérapie. L'échec du traitement a été défini comme la progression de la maladie pendant ou après le traitement par des régimes antitumoraux systémiques. L'intolérance fait référence aux patients qui ont reçu un traitement standard et qui présentent des effets indésirables de grade 3-4 et qui refusent de poursuivre le traitement initial.

   Remarque : La récidive ou la progression de la maladie dans les 6 mois suivant la dernière chimiothérapie en thérapie multimodale a été considérée comme un traitement de première intention.

6. Consentement à fournir des échantillons de tissus tumoraux d'archives (10 coupes non colorées (anti-dérapantes) échantillons chirurgicaux (épaisseur 4-5 μm)) ou des échantillons de tissus frais de lésions primaires ou métastatiques dans les 3 ans. Si les participants ne peuvent pas fournir d'échantillons de tissus tumoraux, ils peuvent être inscrits s'ils répondent à d'autres critères d'inclusion et d'exclusion, après l'évaluation de l'investigateur ;
7. Doit avoir au moins une lésion mesurable selon la définition RECIST v1.1 ; Les lésions qui avaient été précédemment traitées par radiothérapie ne pouvaient être incluses dans une lésion mesurable que s'il y avait une progression définitive de la maladie après la radiothérapie.

8. À condition qu'aucune transfusion sanguine et aucune utilisation de facteurs de croissance cellulaire et/ou d'agents de croissance plaquettaire ne soient autorisées pendant 14 jours avant la période de dépistage, les niveaux de fonction des organes doivent répondre aux critères suivants :

   1. Routine sanguine : hémoglobine (HGB) ≥ 90 g/L ; Nombre absolu de neutrophiles (NEUT) ≥1,5×10 9 /L ; Numération plaquettaire (PLT) ≥ 100×10 9 /L ;
   2. Fonction rénale : créatinine (Cr) ≤ 1,5 LSN, ou clairance de la créatinine (Ccr) ≥ 40 mL/min (selon la formule de Cockcroft et Gault).
   3. Fonction hépatique : la bilirubine totale (TBIL≤ 1,5 LSN), l'alanine aminotransférase (ALT) et l'aspartate aminotransférase (AST) étaient toutes ≤ 2,5 LSN, et l'AST et l'ALT étaient toutes deux ≤ 5,0 LSN en présence de métastases hépatiques ;
   4. Fonction de coagulation : rapport normalisé international (INR) ≤1,5 ​​et temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤1,5ULN ;
   5. pas de dysfonctionnement cardiaque sévère avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % ;
9. La toxicité d'un traitement antinéoplasique antérieur est revenue au grade 1 ou moins tel que défini par le NCI-CTCAE v5.0 (les anomalies de laboratoire asymptomatiques telles que l'élévation de l'ALP, l'hyperuricémie et l'hyperglycémie ont été prises en compte par l'investigateur, et la toxicité sans risque de sécurité a été jugée par le investigateur ; à l'exception de l'alopécie, de la neurotoxicité périphérique de grade 2 ou d'une diminution de l'hémoglobine ≥ 90 g/L).
10. Pour les femmes préménopausées en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé dans les 7 jours précédant le début du traitement, le test de grossesse sérique ou urinaire doit être négatif, et la patiente ne doit pas être en lactation ; Tous les patients inscrits doivent prendre une contraception de barrière adéquate pendant tout le cycle de traitement et pendant 6 mois après la fin du traitement.

Critère d'exclusion:

1. Utilisation antérieure d'un médicament ADC avec un inhibiteur de la topoisomérase I comme toxine ;
2. Administration d'une chimiothérapie ou d'une chimiothérapie dans les 4 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte, avant la première dose Physiothérapie, immunothérapie, radiothérapie définitive, chirurgie majeure (définition de l'investigateur), thérapie ciblée (y compris les inhibiteurs de la tyrosine kinase à petites molécules) et autres anti- -thérapie tumorale ; La mitomycine et les nitrosourées ont été administrées pour la première fois dans les 6 semaines précédant le traitement ; Médicaments oraux au fluorouracile tels que S-1, capécitabine ou radiothérapie palliative pendant les 2 semaines précédant la première dose ; Aucune exposition à la radiothérapie à large champ dans les 4 semaines précédant le traitement à l'étude pour le cancer de la prostate (fatigue et ≥ 30 % de moelle osseuse), le samarium doit être terminé 4 semaines avant la première dose de traitement, et le traitement au strontium et au Lu 177 doit être complété au moins 12 semaines avant la première administration de traitement, et le radium-233 doit précéder la première administration de traitement Au moins 6 semaines pour compléter. Le traitement des métastases osseuses du cancer de la prostate, tel que les bisphosphonates ou le dénosumab, doit être administré avant la première dose. Il a été initié à 4 semaines et a été administré à une dose stable.
3. Les patients ayant des antécédents d'immunothérapie et une EIr de grade ≥3 ou une myocardite liée au système immunitaire de grade ≥2 doivent être exclus ;
4. L'utilisation de médicaments immunomodulateurs dans les 14 jours précédant la première utilisation du médicament à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, la thymosine, l'interleukine-2, l'interféron, etc. doit être exclue ;

5. Antécédents de maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves, y compris, mais sans s'y limiter :

   1. anomalies sévères du rythme cardiaque ou de la conduction, telles que des arythmies ventriculaires ou des oreillettes de grade III nécessitant une intervention clinique Bloc ventriculaire ;
   2. allongement de l'intervalle QT au repos (QTc > 450 msec chez l'homme ou QTc > 470 msec chez la femme) ;
   3. accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant la première dose ; Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique (ICC) ≥ grade 2 (CTCAE 5.0) et New York Heart Association (NYHA) ≥ insuffisance cardiaque de grade 2, antécédents d'infarctus du myocarde transmural, angor instable, etc.
6. Maladies auto-immunes actives et maladies inflammatoires, telles que le lupus érythémateux disséminé, nécessitant un traitement systémique Psoriasis, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin et thyroïdite de Hashimoto, etc., à l'exclusion du sucre de type I Troubles urinaires, hypothyroïdie contrôlable par un traitement substitutif seul, troubles cutanés qui ne nécessitent pas de traitement systémique (par exemple vitiligo et psoriasis).
7. Des corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour de prednisone, ou équivalent) sont nécessaires dans les 2 semaines précédant la dose d'étude (doses d'autres corticostéroïdes) ou des agents immunosuppresseurs ; Administration inhalée ou topique d'hormones, ou due à une surrénale L'exception concerne ceux qui ont été traités avec des doses de remplacement physiologiques d'hormone pour insuffisance;
8. Autres tumeurs malignes qui ont progressé ou ont nécessité un traitement dans les 5 ans précédant la première dose, telles que les externes suivantes : résection radicale d'un carcinome basocellulaire cutané, d'un carcinome épidermoïde cutané, d'un cancer superficiel de la vessie, d'une résection radicale d'un carcinome in situ, tel qu'un carcinome du sein chez situ, cancer de la prostate; Remarques : Le cancer de la prostate localisé à faible risque (défini comme un stade ≤ T2a, un score de Gleason ≤ 6 et un PSA < 10 ng/mL au moment du diagnostic du cancer de la prostate (par exemple, mesuré) avait reçu un traitement curatif et n'avait pas de récidive biochimique du PSA Étaient éligibles pour participer à cette étude);
9. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/inflammation pulmonaire (non infectieuse) nécessitant une corticothérapie, ou lorsque Patients avec antécédents de MPI/inflammation pulmonaire, ou suspicion de MPI/inflammation pulmonaire qui n'ont pas pu être exclues par imagerie au moment du dépistage Syndrome ;

10. Avant de commencer le traitement à l'étude, il y a :

    1. Diabète mal contrôlé (glycémie à jeun ≥ 13,3 mmol/L)
    2. Hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 140 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg)
    3. Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
11. Thrombose veineuse profonde instable, thrombose artérielle et embolie pulmonaire nécessitant une intervention médicale dans les 6 mois précédant le dépistage Événements thrombotiques tels que bouchon ; La thrombose liée à la perfusion a été exclue.
12. Patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse (métastases méningées). Mais il a eu un tour de cerveau Thérapie métastatique (radiothérapie ou chirurgie; Et les sujets avaient arrêté la radiothérapie et la chirurgie 2 semaines avant la première dose.) Les patients présentant des métastases cérébrales stables de moins de 10 mm de diamètre étaient éligibles pour l'inscription. Les patients (avec des métastases leptoméningées) étaient exclus même s'ils étaient traités et jugés stables.
13. Patients présentant une grande quantité d'épanchement de la cavité séreuse ou un épanchement de la cavité séreuse avec symptômes, ou avant la signature du consentement éclairé Patients ayant subi un drainage dans les 4 semaines ;
14. Antécédents allergiques à l'anticorps humanisé recombinant ou à l'anticorps chimérique humain-souris ou au BL-B01D1, SI-B003 Patients allergiques aux excipients ;
15. Antécédents de transplantation d'organe ou de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (Allo-HSCT) ;
16. Anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (HIVAb) positif, tuberculose active, infection par le virus de l'hépatite B active (nombre de copies d'ADN du VHB > 103 UI/ml) ou infection par le virus de l'hépatite C active (corps anti-VHC positif et ARN du VHC > limite de détection).
17. Infection active nécessitant un traitement systémique, comme une pneumonie grave, une bactériémie, une septicémie, etc.
18. Participé à un autre essai clinique dans les 4 semaines précédant la première dose (calculé à partir du moment de la dernière dose);
19. Les personnes qui ont des antécédents d'abus de psychotropes et qui ne peuvent pas être abstinentes ou qui ont des troubles mentaux ;
20. Toute autre circonstance que l'investigateur a jugée inappropriée pour participer à l'essai.