En studie av BL-B01D1+SI-B003 i behandling av lokalt avansert eller metastatisk urothelial karsinom og andre solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Alle forsøkspersoner deltok frivillig i studien og signerte informert samtykke;
2. mann eller kvinne i alderen ≥18 år og ≤75 år;
3. Forventet overlevelsestid ≥3 måneder;
4. ECOG 0-1;

5. Lokalt avansert eller metastatisk urotelialt karsinom og andre solide svulster bekreftet av histopatologi og/eller cytologi som har sviktet eller ikke kan tolerere standardbehandling eller som for tiden ikke har noen standardbehandling eller ikke kan oppnå standardbehandling; (inkludert men ikke begrenset til urotelkreft, prostatakreft, nyrekreft) : ① Urothelial kreft skal ha fått tidligere svikt eller intoleranse mot standard platinabasert kjemoterapi; ② Prostatakreft med patologisk type adenokarsinom bør ha mottatt minst én tidligere ny hormonbehandling (abirateronacetat, enzalutamid, etc.) og minst én mislykket eller intolerant taxan-kur (docetaxel, cabazitaxel); ③ Klarcellet nyrecellekarsinom krevde tidligere svikt eller intoleranse overfor standard førstelinjebehandlinger med tyrosinkinasehemmere (TKI). ④ Lokalt avanserte eller metastatiske andre urologiske maligniteter (ikke-klarcellet nyrekreft, peniskreft, etc.) som mislyktes med standardbehandling og ikke var egnet for kirurgi eller strålebehandling. Behandlingssvikt ble definert som sykdomsprogresjon under eller etter behandling med systemiske antitumorregimer. Intoleranse refererer til pasienter som har fått standardbehandling og har grad 3-4 bivirkninger, og nekter å fortsette det opprinnelige regimet.

   Merk: Tilbakefall eller sykdomsprogresjon innen 6 måneder etter siste kjemoterapi i multimodal terapi ble ansett som førstelinjebehandling.

6. Samtykke til å gi arkiverte tumorvevsprøver (10 ufargede snitt (anti-skli) kirurgiske prøver (tykkelse 4-5μm)) eller ferske vevsprøver fra primære eller metastatiske lesjoner innen 3 år. Hvis deltakerne ikke kan gi tumorvevsprøver, kan de registreres dersom de oppfyller andre inklusjons- og eksklusjonskriterier, etter evalueringen av etterforskeren;
7. Må ha minst én målbar lesjon i henhold til RECIST v1.1-definisjon; Lesjoner som tidligere var strålebehandlet kunne bare inkluderes i en målbar lesjon dersom det var sikker sykdomsprogresjon etter strålebehandling.

8. Forutsatt at ingen blodtransfusjoner og ingen bruk av cellevekstfaktorer og/eller blodplatehevende midler er tillatt i 14 dager før screeningsperioden, må organfunksjonsnivåer oppfylle følgende kriterier:

   1. Blodrutine: hemoglobin (HGB) ≥ 90g/L; Absolutt nøytrofiltall (NEUT) ≥1,5×10 9 /L; Blodplateantall (PLT) ≥ 100×109/L;
   2. Nyrefunksjon: kreatinin (Cr) ≤1,5 ​​ULN, eller kreatininclearance (Ccr) ≥40 mL/min (i henhold til Cockcroft og Gault-formelen).
   3. Leverfunksjon: total bilirubin (TBIL≤1,5 ULN), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) var alle ≤2,5 ULN, og AST og ALT var begge ≤5,0 ULN når levermetastaser var tilstede;
   4. Koagulasjonsfunksjon: internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤1,5 ​​og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5ULN;
   5. ingen alvorlig hjertedysfunksjon med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥50 %;
9. Toksisitet fra tidligere antineoplastisk behandling har gått tilbake til grad 1 eller mindre som definert av NCI-CTCAE v5.0 (asymptomatiske laboratorieavvik som ALP-høyde, hyperurikemi og hyperglykemi ble vurdert av etterforskeren, og toksisitet uten sikkerhetsrisiko ble bedømt av etterforsker; Bortsett fra alopeci, grad 2 perifer nevrotoksisitet eller redusert hemoglobin ≥90g/L).
10. For premenopausale kvinner med fertil alder må det utføres en graviditetstest innen 7 dager før behandlingsstart, serum- eller uringraviditetstesten må være negativ, og pasienten må ikke være ammende; Alle påmeldte pasienter bør ta adekvat barriereprevensjon under hele behandlingssyklusen og i 6 måneder etter avsluttet behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere bruk av et ADC-medikament med en topoisomerase I-hemmer som et toksin;
2. Administrering av kjemoterapi eller kjemoterapi innen 4 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før første dose Fysioterapi, immunterapi, definitiv strålebehandling, større kirurgi (etterforskerens definisjon), målrettet terapi (inkludert småmolekylære tyrosinkinasehemmere) og andre anti -tumorterapi; Mitomycin og nitrosourea ble gitt for første gang innen 6 uker før behandling; Orale fluorouracilmedisiner som S-1, capecitabin eller palliativ strålebehandling innen 2 uker før første dose; Ingen eksponering for bredfelt strålebehandling innen 4 uker før studiebehandling for prostatakreft (trøtt) Og ≥30 % benmarg), samarium må fullføres 4 uker før første behandlingsdose, og strontium- og Lu 177-behandling. fullført minst 12 uker før første administrasjon av behandlingen, og radium-233 må gå før første administrasjon av behandling. Minst 6 uker å fullføre. Behandling med benmetastase for prostatakreft som bisfosfonater eller denosumab bør administreres før første dose. Den ble startet etter 4 uker og ble administrert i en stabil dose.
3. Pasienter med immunterapi i anamnesen og grad ≥3 irAE eller grad ≥2 immunrelatert myokarditt må ekskluderes;
4. Bruk av immunmodulerende legemidler innen 14 dager før første bruk av studiemedikamentet, inkludert men ikke begrenset til tymosin, Interleukin-2, interferon osv. må utelukkes;

5. En historie med alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sykdommer, inkludert men ikke begrenset til:

   1. alvorlige hjerterytme- eller ledningsavvik, slik som ventrikulære arytmier eller grad III atrier som krever klinisk intervensjon Ventrikulær blokkering;
   2. forlenget QT-intervall i hvile (QTc > 450 msek hos menn eller QTc > 470 msek hos kvinner);
   3. cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før første dose; Symptomatisk kongestiv Anamnese med hjertesvikt (CHF) ≥ grad 2 (CTCAE 5.0) og New York Heart Association (NYHA) ≥ Hjertesvikt grad 2, transmuralt myokardinfarkt, ustabil angina, etc.
6. Aktive autoimmune sykdommer og inflammatoriske sykdommer, som systemisk lupus erythematosus, som krever systemisk behandling Psoriasis, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom og Hashimotos tyreoiditt, etc., unntatt type I sukker Urinsykdommer, hypotyreose som kan kontrolleres alene med huderstatningsbehandling som ikke krever systemisk behandling (f.eks. vitiligo og psoriasis).
7. Systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) er nødvendig innen 2 uker før studiedosen. Doser av andre kortikosteroider) eller immunsuppressive midler; Inhalert eller topisk administrering av hormoner, eller på grunn av binyrene Unntaket er de som ble behandlet med fysiologiske erstatningsdoser av hormon for insuffisiens;
8. Andre maligniteter som progredierte eller krevde behandling innen 5 år før første dose, for eksempel følgende eksterne: radikal reseksjon av hudbasalcellekarsinom, plateepitelkarsinom i huden, overfladisk blærekreft, radikal reseksjon av karsinom in situ, som brystkarsinom i situ, prostatakreft; Bemerkninger: Lokalisert lavrisiko prostatakreft (definert som stadium ≤T2a, Gleason-skår ≤6 og PSA < 10ng/ml ved prostatakreftdiagnose (f.eks. Målt) hadde mottatt kurativ behandling og hadde ingen PSA biokjemisk tilbakefall Var kvalifisert til å delta i dette studere);
9. Anamnese med (ikke-infeksiøs) interstitiell lungesykdom (ILD)/lungebetennelse som krever steroidbehandling, eller når pasienter med tidligere ILD/lungebetennelse, eller mistenkt ILD/lungebetennelse som ikke kunne utelukkes ved bildediagnostikk på tidspunktet for screening Syndrom;

10. Før studiebehandlingen starter, er det:

    1. Dårlig kontrollert diabetes (fastende blodsukker ≥ 13,3 mmol/L)
    2. Dårlig kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥ 140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥ 90 mmHg)
    3. Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
11. Ustabil dyp venetrombose, arteriell trombose og lungeemboli som krever medisinsk intervensjon innen 6 måneder før screening Trombotiske hendelser som plugg; Infusjonsrelatert trombose ble ekskludert.
12. Pasienter med metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt (meningeale metastaser). Men han hadde en hjernetur Metastatisk terapi (strålebehandling eller kirurgi; og forsøkspersonene hadde sluttet med strålebehandling og operasjon 2 uker før den første dosen.) Pasienter med stabile hjernemetastaser mindre enn 10 mm i diameter var kvalifisert for innrullering Pasienter (med leptomeningeale metastaser) ble ekskludert selv om de ble behandlet og vurdert til å være stabile.
13. Pasienter med store mengder serøs hulrom effusjon, eller serøs hulrom effusjon med symptomer, eller før signering av informert samtykke Pasienter som gjennomgikk drenering innen 4 uker;
14. Allergisk historie mot rekombinant humanisert antistoff eller human-mus kimært antistoff eller mot BL-B01D1, SI-B003 Pasienter som er allergiske mot hjelpestoffer;
15. Tidligere organtransplantasjon eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (Allo-HSCT);
16. Humant immunsviktvirusantistoff (HIVAb) positivt, aktiv tuberkulose, aktiv hepatitt B-virusinfeksjon (HBV-DNA-kopinummer > 103 IE/ml) eller aktiv hepatitt C-virusinfeksjon (anti-HCV Kroppspositiv og HCV-RNA > deteksjonsgrense).
17. Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling, slik som alvorlig lungebetennelse, bakteriemi, sepsis, etc.
18. Deltok i en annen klinisk studie innen 4 uker før første dose (beregnet fra tidspunktet for siste dose);
19. Personer som har en historie med psykotropisk narkotikamisbruk og ikke kan være avholdende eller har psykiske lidelser;
20. Eventuelle andre forhold som etterforskeren anså som upassende for deltakelse i rettssaken.