Un estudio de BL-B01D1+SI-B003 en el tratamiento del carcinoma urotelial metastásico o localmente avanzado y otros tumores sólidos

Criterios de inclusión:

1. Todos los sujetos participaron voluntariamente en el estudio y firmaron el consentimiento informado;
2. Hombre o mujer de ≥18 años y ≤75 años;
3. Tiempo de supervivencia esperado ≥3 meses;
4. ECOG 0-1;

5. Carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico y otros tumores sólidos confirmados por histopatología y/o citología que hayan fallado o no puedan tolerar el tratamiento estándar o que actualmente no tengan tratamiento estándar o no puedan obtener tratamiento estándar; (incluidos, entre otros, cáncer urotelial, cáncer de próstata, cáncer de riñón): ① El cáncer urotelial debe haber recibido un fracaso previo o intolerancia a la quimioterapia estándar basada en platino; ② El cáncer de próstata con tipo patológico de adenocarcinoma debe haber recibido al menos una terapia hormonal novedosa previa (acetato de abiraterona, enzalutamida, etc.) y al menos un régimen de taxanos fallido o intolerante (docetaxel, cabazitaxel); ③ El carcinoma de células renales de células claras requería fracaso previo o intolerancia a los regímenes estándar de inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) de primera línea. ④ Otras neoplasias malignas urológicas localmente avanzadas o metastásicas (cáncer renal de células no claras, cáncer de pene, etc.) que fracasaron con el tratamiento estándar y no fueron adecuadas para cirugía o radioterapia. El fracaso del tratamiento se definió como la progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento con regímenes antitumorales sistémicos. La intolerancia se refiere a los pacientes que han recibido el tratamiento estándar y tienen reacciones adversas de grado 3-4 y se niegan a continuar con el régimen original.

   Nota: La recurrencia o la progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la última quimioterapia en la terapia multimodal se consideró como tratamiento de primera línea.

6. Consentimiento para proporcionar muestras de tejido tumoral de archivo (10 secciones sin teñir (antideslizante) muestras quirúrgicas (grosor de 4-5 μm)) o muestras de tejido fresco de lesiones primarias o metastásicas dentro de los 3 años. Si los participantes no pueden proporcionar muestras de tejido tumoral, pueden inscribirse si cumplen con otros criterios de inclusión y exclusión, después de la evaluación del investigador;
7. Debe tener al menos una lesión medible según la definición RECIST v1.1; Las lesiones que habían sido tratadas previamente con radiación podían incluirse en una lesión medible solo si había una progresión definitiva de la enfermedad después de la radioterapia.

8. Siempre que no se permitan transfusiones de sangre ni el uso de factores de crecimiento celular y/o agentes elevadores de plaquetas durante los 14 días anteriores al período de selección, los niveles de función de los órganos deben cumplir con los siguientes criterios:

   1. Rutina de sangre: hemoglobina (HGB) ≥ 90g/L; Recuento absoluto de neutrófilos (NEUT) ≥1,5×10 9 /L; Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100×10 9 /L;
   2. Función renal: creatinina (Cr) ≤ 1,5 LSN o aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥ 40 ml/min (según fórmula de Cockcroft y Gault).
   3. Función hepática: la bilirrubina total (TBIL≤1.5 ULN), la alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) fueron todas ≤2.5 ULN, y AST y ALT fueron ambas ≤5.0 ULN cuando hubo metástasis hepática;
   4. Función de coagulación: índice internacional normalizado (INR) ≤1,5 ​​y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤1,5ULN;
   5. sin disfunción cardíaca severa con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥50%;
9. La toxicidad de la terapia antineoplásica anterior ha regresado al grado 1 o menos según lo definido por NCI-CTCAE v5.0 (el investigador consideró anomalías de laboratorio asintomáticas como elevación de ALP, hiperuricemia e hiperglucemia, y la toxicidad sin riesgo de seguridad fue juzgada por el investigador). investigador; Excepto por alopecia, neurotoxicidad periférica de grado 2 o disminución de la hemoglobina ≥90 g/L).
10. Para mujeres premenopáusicas en edad fértil, se debe realizar una prueba de embarazo dentro de los 7 días antes del inicio del tratamiento, la prueba de embarazo en suero u orina debe ser negativa y la paciente no debe estar amamantando; Todos los pacientes inscritos deben tomar un método anticonceptivo de barrera adecuado durante todo el ciclo de tratamiento y durante los 6 meses posteriores al final del tratamiento.

Criterio de exclusión:

1. Uso previo de un fármaco ADC con un inhibidor de la topoisomerasa I como toxina;
2. Administración de quimioterapia o quimioterapia dentro de las 4 semanas o 5 semividas, lo que sea más corto, antes de la primera dosis Fisioterapia, inmunoterapia, radioterapia definitiva, cirugía mayor (definición del investigador), terapia dirigida (incluidos los inhibidores de la tirosina quinasa de molécula pequeña) y otros anti -terapia tumoral; La mitomicina y las nitrosoureas se administraron por primera vez dentro de las 6 semanas anteriores al tratamiento; Fármacos orales con fluorouracilo como S-1, capecitabina o radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis; Sin exposición a radioterapia de campo amplio en las 4 semanas previas al tratamiento del estudio para el cáncer de próstata (cansancio) Y ≥30 % de médula ósea), debe completarse el samario 4 semanas antes de la primera dosis de tratamiento, y el tratamiento con estroncio y Lu 177 debe completarse completado al menos 12 semanas antes de la primera administración del tratamiento, y radio-233 debe preceder a la primera administración del tratamiento Al menos 6 semanas para completar. El tratamiento de la metástasis ósea del cáncer de próstata, como los bisfosfonatos o el denosumab, debe administrarse antes de la primera dosis. Se inició a las 4 semanas y se administró a una dosis estable.
3. Los pacientes con antecedentes de inmunoterapia y grado ≥3 irAE o miocarditis inmunorelacionada de grado ≥2 deben ser excluidos;
4. Se debe excluir el uso de fármacos inmunomoduladores dentro de los 14 días anteriores al primer uso del fármaco del estudio, incluidos, entre otros, timosina, interleucina-2, interferón, etc.

5. Antecedentes de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves, incluidas, entre otras, las siguientes:

   1. anomalías graves del ritmo cardíaco o de la conducción, como arritmias ventriculares o aurículas de grado III que requieren intervención clínica Bloqueo ventricular;
   2. intervalo QT prolongado en reposo (QTc > 450 ms en hombres o QTc > 470 ms en mujeres);
   3. accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis; Congestiva sintomática Historial de insuficiencia cardíaca (CHF) ≥ grado 2 (CTCAE 5.0) y New York Heart Association (NYHA) ≥ Grado 2 insuficiencia cardíaca, antecedentes de infarto de miocardio transmural, angina inestable, etc.
6. Enfermedades autoinmunes activas y enfermedades inflamatorias, como el lupus eritematoso sistémico, que requieren tratamiento sistémico Psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal y tiroiditis de Hashimoto, etc., excluyendo azúcar tipo I Trastornos urinarios, hipotiroidismo que puede controlarse solo con terapia de reemplazo, trastornos de la piel que no requieren tratamiento sistémico (por ejemplo, vitíligo y psoriasis).
7. Se requieren corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de prednisona o equivalente) dentro de las 2 semanas previas a la dosis del estudio Dosis de otros corticosteroides) o agentes inmunosupresores; Administración de hormonas inhaladas o tópicas, o por vía suprarrenal La excepción son aquellas que fueron tratadas con dosis fisiológicas de reemplazo de hormonas por insuficiencia;
8. Otros tumores malignos que progresaron o requirieron tratamiento dentro de los 5 años antes de la primera dosis, como los siguientes Externos: resección radical de carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel, cáncer de vejiga superficial, resección radical de carcinoma in situ, como carcinoma de mama en situ, cáncer de próstata; Observaciones: El cáncer de próstata de bajo riesgo localizado (definido como estadio ≤T2a, puntuación de Gleason ≤6 y PSA < 10 ng/mL en el momento del diagnóstico de cáncer de próstata (p. ej., Medido) había recibido tratamiento curativo y no presentaba recurrencia bioquímica del PSA Eran elegibles para participar en este estudiar);
9. Historial de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/inflamación pulmonar (no infecciosa) que requiera terapia con esteroides, o cuando Pacientes con EPI/inflamación pulmonar previa, o sospecha de EPI/inflamación pulmonar que no se pudo excluir mediante imágenes en el momento de la selección Síndrome;

10. Previo al inicio del tratamiento del estudio, existen:

    1. Diabetes mal controlada (glucosa en sangre en ayunas ≥ 13,3 mmol/L)
    2. Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg)
    3. Historia de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
11. Trombosis venosa profunda inestable, trombosis arterial y embolia pulmonar que requieren intervención médica dentro de los 6 meses antes de la selección Eventos trombóticos como el tapón; Se excluyó la trombosis relacionada con la perfusión.
12. Pacientes con metástasis del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa (metástasis meníngea). Pero tuvo un giro cerebral. Terapia metastásica (radioterapia o cirugía; y los sujetos habían interrumpido la radioterapia y la cirugía 2 semanas antes de la primera dosis). Los pacientes con metástasis cerebrales estables de menos de 10 mm de diámetro fueron elegibles para la inscripción. Los pacientes (con metástasis leptomeníngeas) fueron excluidos incluso si fueron tratados y considerados estables.
13. Pacientes con gran cantidad de derrame de la cavidad serosa, o derrame de la cavidad serosa con síntomas, o antes de firmar el consentimiento informado Pacientes que se sometieron a drenaje dentro de las 4 semanas;
14. Antecedentes alérgicos al anticuerpo humanizado recombinante o al anticuerpo quimérico humano-ratón oa BL-B01D1, SI-B003 Pacientes que son alérgicos a los excipientes;
15. Trasplante previo de órganos o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (Alo-HSCT);
16. Anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (HIVAb) positivo, tuberculosis activa, infección activa por el virus de la hepatitis B (número de copias de ADN-VHB > 103 UI/ml) o infección activa por el virus de la hepatitis C (anticuerpo positivo para el VHC y ARN del VHC > límite de detección).
17. Infección activa que requiere tratamiento sistémico, como neumonía grave, bacteriemia, sepsis, etc.
18. Participó en otro ensayo clínico dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis (calculado desde el momento de la última dosis);
19. Las personas que tengan antecedentes de abuso de drogas psicotrópicas y no puedan abstenerse o tengan trastornos mentales;
20. Cualquier otra circunstancia que el investigador considere inapropiada para la participación en el ensayo.