En studie av BL-B01D1+SI-B003 vid behandling av lokalt avancerade eller metastaserande uroteliala karcinom och andra fasta tumörer

Inklusionskriterier:

1. Alla försökspersoner deltog frivilligt i studien och undertecknade informerat samtycke;
2. Man eller kvinna i åldern ≥18 år och ≤75 år;
3. Förväntad överlevnadstid ≥3 månader;
4. ECOG 0-1;

5. Lokalt avancerad eller metastaserad urotelial karcinom och andra solida tumörer bekräftade av histopatologi och/eller cytologi som har misslyckats eller inte kan tolerera standardbehandling eller som för närvarande inte har någon standardbehandling eller inte kan få standardbehandling; (inklusive men inte begränsat till urotelcancer, prostatacancer, njurcancer) : ① Urothelial cancer bör ha fått tidigare misslyckande eller intolerans mot standard platinabaserad kemoterapi; ② Prostatacancer med patologisk typ av adenokarcinom bör ha fått minst en tidigare ny hormonbehandling (abirateronacetat, enzalutamid, etc.) och minst en misslyckad eller intolerant taxanregim (docetaxel, cabazitaxel); ③ Klarcellig njurcellscancer krävde tidigare misslyckande eller intolerans mot standardbehandlingar med första linjens tyrosinkinashämmare (TKI). ④ Lokalt avancerade eller metastaserande andra urologiska maligniteter (icke-klarcellig njurcancer, peniscancer, etc.) som misslyckades med standardbehandling och som inte var lämpliga för operation eller strålbehandling. Behandlingssvikt definierades som sjukdomsprogression under eller efter behandling med systemiska antitumörregimer. Intolerans avser patienter som har fått standardbehandling och har biverkningar av grad 3-4 och vägrar att fortsätta med den ursprungliga behandlingen.

   Obs: Återfall eller sjukdomsprogression inom 6 månader efter den senaste kemoterapin i multimodal terapi ansågs vara förstahandsbehandling.

6. Samtycke till att tillhandahålla arkiverade tumörvävnadsprover (10 ofärgade snitt (anti-halk) kirurgiska prover (tjocklek 4-5μm)) eller färska vävnadsprover från primära eller metastaserande lesioner inom 3 år. Om deltagarna inte kan tillhandahålla tumörvävnadsprover kan de registreras om de uppfyller andra inklusions- och uteslutningskriterier, efter utvärderingen av utredaren;
7. Måste ha minst en mätbar lesion enligt RECIST v1.1 definition; Lesioner som tidigare behandlats med strålning kunde inkluderas i en mätbar lesion endast om det fanns en säker sjukdomsprogression efter strålbehandling.

8. Förutsatt att inga blodtransfusioner och ingen användning av celltillväxtfaktorer och/eller blodplättshöjande medel är tillåtna under 14 dagar före screeningperioden, måste organfunktionsnivåerna uppfylla följande kriterier:

   1. Blodrutin: hemoglobin (HGB) ≥ 90g/L; Absolut neutrofilantal (NEUT) ≥1,5×109/L; Trombocytantal (PLT) ≥ 100x109/L;
   2. Njurfunktion: kreatinin (Cr) ≤1,5 ​​ULN, eller kreatininclearance (Ccr) ≥40 ml/min (enligt Cockcrofts och Gaults formel).
   3. Leverfunktion: total bilirubin (TBIL≤1,5 ULN), alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) var alla ≤2,5 ULN, och ASAT och ALAT var båda ≤5,0 ULN när levermetastaser var närvarande;
   4. Koagulationsfunktion: internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,5 ​​och aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5ULN;
   5. ingen allvarlig hjärtdysfunktion med vänsterkammars ejektionsfraktion ≥50 %;
9. Toxiciteten från tidigare antineoplastisk behandling har återgått till grad 1 eller lägre enligt definitionen av NCI-CTCAE v5.0 (asymtomatiska laboratorieavvikelser som ALP-förhöjning, hyperurikemi och hyperglykemi övervägdes av utredaren, och toxicitet utan säkerhetsrisk bedömdes av utredare, förutom alopeci, grad 2 perifer neurotoxicitet eller minskat hemoglobin ≥90g/L).
10. För premenopausala kvinnor med fertil ålder måste ett graviditetstest utföras inom 7 dagar före behandlingsstart, serum- eller uringraviditetstestet måste vara negativt och patienten får inte vara ammande; Alla inskrivna patienter bör ta adekvat barriärpreventivmedel under hela behandlingscykeln och i 6 månader efter avslutad behandling.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare användning av ett ADC-läkemedel med en topoisomeras I-hämmare som toxin;
2. Administrering av kemoterapi eller kemoterapi inom 4 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är kortare, före den första dosen Fysioterapi, immunterapi, definitiv strålbehandling, större operation (utredarens definition), riktad terapi (inklusive småmolekylära tyrosinkinashämmare) och andra anti -tumörterapi; Mitomycin och nitrosoureas gavs för första gången inom 6 veckor före behandling; Orala fluorouracilläkemedel såsom S-1, capecitabin eller palliativ strålbehandling inom 2 veckor före den första dosen; Ingen exponering för bredfältsstrålning inom 4 veckor före studiebehandling för prostatacancer (trött) Och ≥30 % benmärg), samarium måste avslutas 4 veckor före första behandlingsdos, och strontium- och Lu 177-behandling. avslutas minst 12 veckor före den första administreringen av behandlingen, och radium-233 måste föregå den första administreringen av behandlingen. Minst 6 veckor att slutföra. Behandling med benmetastaser i prostatacancer såsom bisfosfonater eller denosumab bör administreras före den första dosen. Den inleddes efter 4 veckor och administrerades i en stabil dos.
3. Patienter med en historia av immunterapi och grad ≥3 irAE eller grad ≥2 immunrelaterad myokardit måste uteslutas;
4. Användning av immunmodulerande läkemedel inom 14 dagar före den första användningen av studieläkemedlet, inklusive men inte begränsat till tymosin, Interleukin-2, interferon, etc. måste uteslutas;

5. En historia av allvarliga kardiovaskulära och cerebrovaskulära sjukdomar, inklusive men inte begränsat till:

   1. allvarliga hjärtrytm- eller överledningsstörningar, såsom ventrikulära arytmier eller grad III-förmak som kräver klinisk intervention Ventrikulär blockering;
   2. förlängt QT-intervall i vila (QTc > 450 msek hos män eller QTc > 470 msek hos kvinnor);
   3. cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före den första dosen; Symtomatisk kongestiv historia av hjärtsvikt (CHF) ≥ grad 2 (CTCAE 5.0) och New York Heart Association (NYHA) ≥ grad 2 hjärtsvikt, transmural myokardinfarkt historia, instabil angina, etc.
6. Aktiva autoimmuna sjukdomar och inflammatoriska sjukdomar, såsom systemisk lupus erythematosus, som kräver systemisk behandling Psoriasis, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom och Hashimotos tyreoidit, etc., exklusive typ I-socker Urinsjukdomar, hypotyreos som kan kontrolleras enbart med hudersättningsbehandling som inte kräver systemisk behandling (t.ex. vitiligo och psoriasis).
7. Systemiska kortikosteroider (> 10 mg/dag prednison eller motsvarande) krävs inom 2 veckor före studiedosen Doser av andra kortikosteroider) eller immunsuppressiva medel; Inhalerad eller lokal administrering av hormoner, eller på grund av binjure. Undantaget är de som behandlats med fysiologiska ersättningsdoser av hormon för insufficiens;
8. Andra maligniteter som fortskridit eller krävde behandling inom 5 år före den första dosen, såsom följande externa: radikal resektion av hudbasalcellscancer, skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, radikal resektion av karcinom in situ, såsom bröstkarcinom i situ, prostatacancer; Anmärkningar: Lokaliserad lågriskprostatacancer (definierad som stadium ≤T2a, Gleason-poäng ≤6 och PSA < 10ng/mL vid prostatacancerdiagnos (t.ex. Mät) hade fått botande behandling och hade inget biokemiskt återfall av PSA. Var berättigade att delta i detta studie);
9. Anamnes på (icke-infektiös) interstitiell lungsjukdom (ILD)/lunginflammation som kräver steroidbehandling, eller när patienter med tidigare ILD/lunginflammation, eller misstänkt ILD/lunginflammation som inte kunde uteslutas genom bildbehandling vid tidpunkten för screening Syndrome;

10. Innan studiebehandlingen påbörjas finns det:

    1. Dåligt kontrollerad diabetes (fastande blodsocker ≥ 13,3 mmol/L)
    2. Dåligt kontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck ≥ 140 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥ 90 mmHg)
    3. Historik av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati
11. Instabil djup ventrombos, arteriell trombos och lungemboli som kräver medicinsk intervention inom 6 månader före screening Trombotiska händelser såsom plugg; Infusionsrelaterad trombos exkluderades.
12. Patienter med metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit (meningeala metastaser). Men han hade en hjärntur Metastatisk terapi (strålbehandling eller operation; och försökspersonerna hade slutat med strålbehandling och operation 2 veckor före den första dosen.) Patienter med stabila hjärnmetastaser mindre än 10 mm i diameter var berättigade till inskrivning. Patienter (med leptomeningeala metastaser) exkluderades även om de behandlades och bedömdes vara stabila.
13. Patienter med stor mängd serös hålighetsutgjutning, eller serös hålighetsutgjutning med symtom, eller före undertecknande av informerat samtycke Patienter som genomgick dränering inom 4 veckor;
14. Allergisk historia mot rekombinant humaniserad antikropp eller human-mus chimär antikropp eller mot BL-B01D1, SI-B003 Patienter som är allergiska mot hjälpämnen;
15. Tidigare organtransplantation eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (Allo-HSCT);
16. Human immunbristvirusantikropp (HIVAb) positiv, aktiv tuberkulos, aktiv hepatit B-virusinfektion (HBV-DNA-kopiatal > 103 IE/ml) eller aktiv hepatit C-virusinfektion (anti-HCV Kroppspositiv och HCV-RNA > detektionsgräns).
17. Aktiv infektion som kräver systemisk behandling, såsom svår lunginflammation, bakteriemi, sepsis, etc.
18. Deltog i en annan klinisk prövning inom 4 veckor före den första dosen (beräknat från tidpunkten för den sista dosen);
19. Personer som har en historia av psykotropa droger och inte kan vara abstinenta eller har psykiska störningar;
20. Eventuella andra omständigheter som utredaren ansåg olämpliga för deltagande i rättegången.