Studie BL-B01D1+SI-B003 v léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického uroteliálního karcinomu a jiných pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

1. Všechny subjekty se dobrovolně zúčastnily studie a podepsaly informovaný souhlas;
2. Muž nebo žena ve věku ≥18 let a ≤75 let;
3. Očekávaná doba přežití ≥3 měsíce;
4. ECOG 0-1;

5. lokálně pokročilý nebo metastazující uroteliální karcinom a jiné solidní nádory potvrzené histopatologií a/nebo cytologií, které selhávaly nebo nemohou tolerovat standardní léčbu nebo které v současné době nemají žádnou standardní léčbu nebo nemohou získat standardní léčbu; (včetně, ale bez omezení na uroteliální rakovinu, rakovinu prostaty, rakovinu ledvin): ① Uroteliální rakovina by měla projít předchozím selháním nebo nesnášenlivostí standardní chemoterapie na bázi platiny; ② Karcinom prostaty s patologickým typem adenokarcinomu by měl podstoupit alespoň jednu předchozí novou hormonální terapii (abirateron acetát, enzalutamid atd.) a alespoň jeden neúspěšný nebo netolerantní taxanový režim (docetaxel, cabazitaxel); ③ Jasnobuněčný renální karcinom vyžadoval předchozí selhání nebo nesnášenlivost standardních režimů inhibitorů tyrozinkinázy (TKI) první linie. ④ Lokálně pokročilé nebo metastazující jiné urologické malignity (non-clear cell karcinom ledviny, karcinom penisu atd.), které selhaly při standardní léčbě a nebyly vhodné pro operaci nebo radioterapii. Selhání léčby bylo definováno jako progrese onemocnění během nebo po léčbě systémovými protinádorovými režimy. Intolerance se týká pacientů, kteří podstoupili standardní léčbu a mají nežádoucí reakce stupně 3-4 a odmítají pokračovat v původním režimu.

   Poznámka: Recidiva nebo progrese onemocnění do 6 měsíců od poslední chemoterapie v multimodální terapii byla považována za léčbu první volby.

6. Souhlas s poskytnutím archivních vzorků nádorové tkáně (10 nebarvených řezů (protiskluzové) chirurgických vzorků (tloušťka 4-5μm)) nebo čerstvých vzorků tkáně z primárních nebo metastatických lézí do 3 let. Pokud účastníci nemohou poskytnout vzorky nádorové tkáně, mohou být po vyhodnocení zkoušejícím zapsáni, pokud splňují další kritéria pro zařazení a vyloučení;
7. Musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi podle definice RECIST v1.1; Léze, které byly dříve léčeny ozařováním, mohly být zahrnuty do měřitelné léze pouze v případě, že po ozařování došlo k určité progresi onemocnění.

8. Za předpokladu, že nejsou povoleny žádné krevní transfuze a žádné použití jakýchkoli buněčných růstových faktorů a/nebo látek zvyšujících krevní destičky po dobu 14 dnů před obdobím screeningu, musí úrovně orgánových funkcí splňovat následující kritéria:

   1. Krevní rutina: hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/l; Absolutní počet neutrofilů (NEUT) ≥1,5×109/l; počet krevních destiček (PLT) ≥ 100x109/l;
   2. Renální funkce: kreatinin (Cr) ≤ 1,5 ULN nebo clearance kreatininu (Ccr) ≥ 40 ml/min (podle Cockcroftova a Gaultova vzorce).
   3. Funkce jater: celkový bilirubin (TBIL≤1,5 ULN), alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) byly všechny ≤2,5 ULN a AST i ALT byly obě ≤5,0 ULN, když byly přítomny jaterní metastázy;
   4. Koagulační funkce: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5 ​​a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5ULN;
   5. žádná závažná srdeční dysfunkce s ejekční frakcí levé komory ≥50 %;
9. Toxicita z předchozí antineoplastické terapie se vrátila na stupeň 1 nebo nižší, jak je definováno v NCI-CTCAE v5.0 (asymptomatické laboratorní abnormality, jako je elevace ALP, hyperurikémie a hyperglykémie, byly zkoušejícím zvažovány a toxicita bez bezpečnostního rizika byla posouzena s výjimkou alopecie, periferní neurotoxicity 2. stupně nebo snížení hemoglobinu ≥90 g/l).
10. U premenopauzálních žen ve fertilním věku musí být proveden těhotenský test do 7 dnů před zahájením léčby, těhotenský test v séru nebo moči musí být negativní, pacientka nesmí být v laktaci; Všechny zařazené pacientky by měly užívat adekvátní bariérovou antikoncepci během celého léčebného cyklu a ještě 6 měsíců po ukončení léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí použití léku ADC s inhibitorem topoizomerázy I jako toxinu;
2. Podávání chemoterapie nebo chemoterapie během 4 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před první dávkou Fyzikální terapie, imunoterapie, definitivní radioterapie, velký chirurgický zákrok (definice zkoušejícího), cílená léčba (včetně malomolekulárních inhibitorů tyrozinkinázy) a další anti - léčba nádorů; Mitomycin a nitrosomočoviny byly podány poprvé do 6 týdnů před léčbou; Perorální fluorouracil léky, jako je S-1, kapecitabin nebo paliativní radioterapie do 2 týdnů před první dávkou; Žádná expozice širokopásmové radioterapii během 4 týdnů před studovanou léčbou rakoviny prostaty (unavení) a ≥30 % kostní dřeně), samarium musí být dokončeno 4 týdny před první dávkou léčby a léčba stronciem a Lu 177 To musí být dokončena alespoň 12 týdnů před prvním podáním léčby a radium-233 musí předcházet prvnímu podání léčby Dokončení minimálně 6 týdnů. Léčba kostních metastáz karcinomu prostaty, jako jsou bisfosfonáty nebo denosumab, by měla být podána před první dávkou. Byla zahájena ve 4 týdnech a byla podávána ve stabilní dávce.
3. Pacienti s imunoterapií v anamnéze a irAE stupně ≥ 3 nebo imunitně podmíněné myokarditidy stupně ≥ 2 musí být vyloučeni;
4. Musí být vyloučeno použití imunomodulačních léků během 14 dnů před prvním použitím studovaného léku, včetně mimo jiné thymosinu, interleukinu-2, interferonu atd.;

5. Závažná kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění v anamnéze, mimo jiné včetně:

   1. závažné abnormality srdečního rytmu nebo vedení, jako jsou ventrikulární arytmie nebo síně III. stupně vyžadující klinický zásah Komorová blokáda;
   2. prodloužený QT interval v klidu (QTc > 450 msec u mužů nebo QTc > 470 msec u žen);
   3. cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka během 6 měsíců před první dávkou; Symptomatické městnavé Srdeční selhání v anamnéze (CHF) ≥ 2. stupně (CTCAE 5.0) a New York Heart Association (NYHA) ≥ 2. stupně srdeční selhání, transmurální infarkt myokardu v anamnéze, nestabilní angina pectoris atd.
6. Aktivní autoimunitní onemocnění a zánětlivá onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes, vyžadující systémovou léčbu Psoriáza, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev a Hashimotova tyreoiditida atd., s výjimkou cukru I. Poruchy moči, hypotyreóza, kterou lze kontrolovat samotnou substituční terapií, kožní poruchy které nevyžadují systémovou léčbu (např. vitiligo a psoriáza).
7. Systémové kortikosteroidy (> 10 mg/den prednison nebo ekvivalent) jsou vyžadovány do 2 týdnů před studijní dávkou. Dávky jiných kortikosteroidů) nebo imunosupresiv; Inhalační nebo topické podávání hormonů nebo v důsledku nadledvin Výjimkou jsou ti, kteří byli léčeni fyziologickými substitučními dávkami hormonu pro insuficienci;
8. Jiné malignity, které progredovaly nebo vyžadovaly léčbu během 5 let před první dávkou, jako jsou následující Externí: radikální resekce kožního bazocelulárního karcinomu, kožní spinocelulární karcinom, povrchový karcinom močového měchýře, radikální resekce karcinomu in situ, jako je karcinom prsu v situ, rakovina prostaty; Poznámky: Lokalizovaný karcinom prostaty s nízkým rizikem (definovaný jako stadium ≤T2a, Gleasonovo skóre ≤6 a PSA < 10 ng/ml při diagnóze karcinomu prostaty (např. měřeno) byl léčen a neměl žádnou biochemickou recidivu PSA Byli způsobilí k účasti v tomto studie);
9. Anamnéza (neinfekční) intersticiální plicní choroby (ILD)/plicního zánětu vyžadujícího léčbu steroidy nebo pacienti s předchozí ILD/zánět plic nebo s podezřením na intersticiální plicní onemocnění/zánět plic, které nebylo možné vyloučit zobrazením v době screeningového syndromu;

10. Před zahájením studijní léčby existují:

    1. Špatně kontrolovaný diabetes (glykémie nalačno ≥ 13,3 mmol/l)
    2. Špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥ 140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 90 mmHg)
    3. Anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
11. Nestabilní hluboká žilní trombóza, arteriální trombóza a plicní embolie vyžadující lékařskou intervenci do 6 měsíců před screeningem Trombotické příhody, jako je zátku; Trombóza související s infuzí byla vyloučena.
12. Pacienti s metastázami do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidou (meningeální metastázy). Ale došlo u něj k obratu v mozku Metastatická terapie (radioterapie nebo chirurgický zákrok; a subjekty ukončily radioterapii a operaci 2 týdny před první dávkou.) Pacienti se stabilními mozkovými metastázami o průměru menším než 10 mm byli vhodní pro zařazení. Pacienti (s leptomeningeálními metastázami) byli vyloučeni, i když byli léčeni a byli posouzeni jako stabilní.
13. Pacienti s velkým množstvím serózního výpotku nebo výpotku serózní dutiny se symptomy nebo před podpisem informovaného souhlasu Pacienti, kteří podstoupili drenáž do 4 týdnů;
14. Alergická anamnéza na rekombinantní humanizovanou protilátku nebo lidskou-myší chimérickou protilátku nebo na BL-B01D1, SI-B003 Pacienti, kteří jsou alergičtí na pomocné látky;
15. Předchozí transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (Allo-HSCT);
16. Pozitivní protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIVAb), aktivní tuberkulóza, aktivní infekce virem hepatitidy B (počet kopií HBV-DNA > 103 IU/ml) nebo aktivní infekce virem hepatitidy C (anti-HCV Body pozitivní a HCV-RNA > detekční limit).
17. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, jako je těžká pneumonie, bakteriémie, sepse atd.
18. Účast na další klinické studii během 4 týdnů před první dávkou (počítáno od doby poslední dávky);
19. Osoby, které v minulosti užívaly psychotropní látky a nemohou být abstinenty nebo mají duševní poruchy;
20. Jakékoli další okolnosti, které vyšetřovatel považoval za nevhodné pro účast v procesu.