Een studie van BL-B01D1+SI-B003 bij de behandeling van lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom en andere vaste tumoren

Inclusiecriteria:

1. Alle proefpersonen namen vrijwillig deel aan het onderzoek en ondertekenden geïnformeerde toestemming;
2. Man of vrouw van ≥18 jaar en ≤75 jaar;
3. Verwachte overlevingstijd ≥3 maanden;
4. ECOG 0-1;

5. Lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom en andere solide tumoren bevestigd door histopathologie en/of cytologie die niet hebben gefaald of de standaardbehandeling niet kunnen verdragen of die momenteel geen standaardbehandeling hebben of geen standaardbehandeling kunnen krijgen; (inclusief maar niet beperkt tot urotheelkanker, prostaatkanker, nierkanker): ① Urotheelkanker had eerder gefaald of intolerantie gehad voor standaard op platina gebaseerde chemotherapie; ② Prostaatkanker met een pathologisch type adenocarcinoom moet ten minste één eerdere nieuwe hormonale therapie hebben ondergaan (abirateronacetaat, enzalutamide, enz.) en ten minste één gefaalde of intolerante taxaanbehandeling (docetaxel, cabazitaxel); ③ Heldercellig niercelcarcinoom vereist eerder falen of intolerantie voor standaard eerstelijnsbehandelingen met tyrosinekinaseremmers (TKI). ④ Lokaal gevorderde of gemetastaseerde andere urologische maligniteiten (niet-heldercellige nierkanker, peniskanker, enz.) die niet in aanmerking kwamen voor standaardbehandeling en niet geschikt waren voor chirurgie of radiotherapie. Falen van de behandeling werd gedefinieerd als ziekteprogressie tijdens of na behandeling met systemische antitumorregimes. Intolerantie verwijst naar patiënten die een standaardbehandeling hebben gekregen en graad 3-4 bijwerkingen hebben en weigeren het oorspronkelijke regime voort te zetten.

   Opmerking: recidief of ziekteprogressie binnen 6 maanden na de laatste chemotherapie bij multimodale therapie werd beschouwd als eerstelijnsbehandeling.

6. Toestemming om binnen 3 jaar gearchiveerde tumorweefselmonsters (10 ongekleurde secties (antislip) chirurgische monsters (dikte 4-5μm)) of verse weefselmonsters van primaire of metastatische laesies te verstrekken. Als deelnemers geen tumorweefselmonsters kunnen verstrekken, kunnen ze worden ingeschreven als ze voldoen aan andere in- en exclusiecriteria, na de evaluatie van de onderzoeker;
7. Moet ten minste één meetbare laesie hebben volgens de RECIST v1.1-definitie; Laesies die eerder met bestraling waren behandeld, konden alleen in een meetbare laesie worden opgenomen als er duidelijke ziekteprogressie was na bestralingstherapie.

8. Op voorwaarde dat gedurende 14 dagen voorafgaand aan de screeningsperiode geen bloedtransfusies en geen gebruik van celgroeifactoren en/of bloedplaatjesverhogende middelen zijn toegestaan, moet het orgaanfunctieniveau aan de volgende criteria voldoen:

   1. Bloedroutine: hemoglobine (HGB) ≥ 90g/L; Absoluut aantal neutrofielen (NEUT) ≥1,5×10 9 /L; Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 100×10 9 /L;
   2. Nierfunctie: creatinine (Cr) ≤1,5 ​​ULN, of creatinineklaring (Ccr) ≥40 ml/min (volgens formule van Cockcroft en Gault).
   3. Leverfunctie: totaal bilirubine (TBIL≤1,5 ULN), alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) waren allemaal ≤2,5 ULN, en ASAT en ALAT waren beide ≤5,0 ULN wanneer er levermetastase aanwezig was;
   4. Stollingsfunctie: internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5 ​​en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5ULN;
   5. geen ernstige cardiale disfunctie met linkerventrikelejectiefractie ≥50%;
9. Toxiciteit van eerdere antineoplastische therapie is teruggekeerd naar graad 1 of lager zoals gedefinieerd door NCI-CTCAE v5.0 (asymptomatische laboratoriumafwijkingen zoals ALP-verhoging, hyperurikemie en hyperglycemie werden door de onderzoeker overwogen en toxiciteit zonder veiligheidsrisico werd beoordeeld door de onderzoeker; behalve alopecia, graad 2 perifere neurotoxiciteit of verlaagd hemoglobinegehalte ≥ 90 g/l).
10. Voor premenopauzale vrouwen die zwanger kunnen worden, moet binnen 7 dagen voor aanvang van de behandeling een zwangerschapstest worden uitgevoerd, de serum- of urinezwangerschapstest moet negatief zijn en de patiënt mag geen borstvoeding geven; Alle ingeschreven patiënten moeten tijdens de gehele behandelingscyclus en gedurende 6 maanden na het einde van de behandeling adequate barrière-anticonceptie gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerder gebruik van een ADC-medicijn met een topoisomerase I-remmer als toxine;
2. Toediening van chemotherapie of chemotherapie binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke van de twee het kortst is, vóór de eerste dosis Fysiotherapie, immunotherapie, definitieve radiotherapie, grote chirurgie (definitie van de onderzoeker), gerichte therapie (inclusief kleine molecuultyrosinekinaseremmers) en andere -tumortherapie; Mitomycine en nitrosourea werden voor het eerst gegeven Binnen 6 weken vóór de behandeling; Orale fluorouracil-geneesmiddelen zoals S-1, capecitabine of palliatieve radiotherapie binnen 2 weken vóór de eerste dosis; Geen blootstelling aan wide-field radiotherapie binnen 4 weken vóór de studiebehandeling voor prostaatkanker (moe) en ≥30% beenmerg), samarium moet 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de behandeling voltooid zijn, en behandeling met strontium en Lu 177. voltooid ten minste 12 weken vóór de eerste toediening van de behandeling, en radium-233 moet voorafgaan aan de eerste toediening van de behandeling Ten minste 6 weken om te voltooien. Botmetastasetherapie voor prostaatkanker, zoals bisfosfonaten of denosumab, moet vóór de eerste dosis worden toegediend. Het werd gestart na 4 weken en werd toegediend in een stabiele dosis.
3. Patiënten met een voorgeschiedenis van immunotherapie en graad ≥ 3 irAE of graad ≥ 2 immuungerelateerde myocarditis moeten worden uitgesloten;
4. Gebruik van immunomodulerende geneesmiddelen binnen 14 dagen vóór het eerste gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel, inclusief maar niet beperkt tot thymosine, interleukine-2, interferon, etc. moet worden uitgesloten;

5. Een voorgeschiedenis van ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot:

   1. ernstige hartritme- of geleidingsafwijkingen, zoals ventriculaire aritmieën of graad III atria die klinische interventie vereisen Ventriculair blok;
   2. verlengd QT-interval in rust (QTc > 450 msec bij mannen of QTc > 470 msec bij vrouwen);
   3. cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden vóór de eerste dosis; Symptomatische congestie Voorgeschiedenis van hartfalen (CHF) ≥ graad 2 (CTCAE 5.0) en New York Heart Association (NYHA) ≥ graad 2 hartfalen, voorgeschiedenis van transmuraal myocardinfarct, onstabiele angina, enz.
6. Actieve auto-immuunziekten en ontstekingsziekten, zoals systemische lupus erythematosus, die een systemische behandeling vereisen Psoriasis, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte en Hashimoto's thyroïditis, enz., uitgezonderd type I suiker Urinewegaandoeningen, hypothyreoïdie die alleen met vervangende therapie onder controle kan worden gebracht, huidaandoeningen die geen systemische behandeling vereisen (bijv. vitiligo en psoriasis).
7. Systemische corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison of equivalent) zijn vereist binnen 2 weken vóór de studiedosis Doses van andere corticosteroïden) of immunosuppressiva; Geïnhaleerde of topische toediening van hormonen, of als gevolg van bijnier De uitzondering zijn degenen die werden behandeld met fysiologische vervangende doses hormoon voor insufficiëntie;
8. Andere maligniteiten die vorderden of behandeling vereisten binnen 5 jaar vóór de eerste dosis, zoals de volgende: Uitwendig: radicale resectie van basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, radicale resectie van carcinoom in situ, zoals mammacarcinoom in situ, prostaatkanker; Opmerkingen: Gelokaliseerde prostaatkanker met een laag risico (gedefinieerd als stadium ≤T2a, Gleason-score ≤6 en PSA < 10 ng/ml bij de diagnose prostaatkanker (bijv. Gemeten) had een curatieve behandeling ondergaan en had geen biochemisch PSA-recidief Kwam in aanmerking om hieraan deel te nemen studie);
9. Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) interstitiële longziekte (ILD)/pulmonaire ontsteking waarvoor corticosteroïdtherapie nodig is, of wanneer Patiënten met een eerdere ILD/pulmonale ontsteking, of vermoedelijke ILD/pulmonale ontsteking die niet kon worden uitgesloten door middel van beeldvorming ten tijde van de screening Syndroom;

10. Voorafgaand aan de start van de studiebehandeling zijn er:

    1. Slecht gecontroleerde diabetes (nuchtere bloedglucose ≥ 13,3 mmol/L)
    2. Slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 140 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 90 mmHg)
    3. Geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
11. Instabiele diepe veneuze trombose, arteriële trombose en longembolie die medische interventie vereisen binnen 6 maanden vóór screening Trombotische voorvallen zoals plug; Infusiegerelateerde trombose was uitgesloten.
12. Patiënten met metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis (meningeale metastasen). Maar hij had een hersentumor Metastatische therapie (radiotherapie of operatie; en de proefpersonen waren 2 weken voor de eerste dosis gestopt met radiotherapie en operatie.) Patiënten met stabiele hersenmetastasen met een diameter kleiner dan 10 mm kwamen in aanmerking voor opname. Patiënten (met leptomeningeale metastasen) werden uitgesloten, zelfs als ze werden behandeld en als stabiel werden beoordeeld.
13. Patiënten met een grote hoeveelheid effusie van de sereuze holte, of effusie van de sereuze holte met symptomen, of vóór ondertekening van de geïnformeerde toestemming Patiënten die binnen 4 weken een drainage hebben ondergaan;
14. Allergische geschiedenis voor recombinant gehumaniseerd antilichaam of chimeer antilichaam van mens en muis of voor BL-B01D1, SI-B003 Patiënten die allergisch zijn voor hulpstoffen;
15. Eerdere orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (Allo-HSCT);
16. Humaan immunodeficiëntievirus-antilichaam (HIVAB) positief, actieve tuberculose, actieve hepatitis B-virusinfectie (HBV-DNA-kopieaantal > 103 IE/ml) of actieve hepatitis C-virusinfectie (anti-HCV Body positief en HCV-RNA > detectielimiet).
17. Actieve infectie die systemische behandeling vereist, zoals ernstige longontsteking, bacteriëmie, sepsis, enz.
18. Deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek binnen 4 weken voor de eerste dosis (berekend vanaf het tijdstip van de laatste dosis);
19. Personen met een voorgeschiedenis van misbruik van psychofarmaca en die niet kunnen onthouden of psychische stoornissen hebben;
20. Alle andere omstandigheden die de onderzoeker ongepast achtte voor deelname aan het onderzoek.