Um estudo de BL-B01D1+SI-B003 no tratamento de carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático e outros tumores sólidos

Critério de inclusão:

1. Todos os indivíduos participaram voluntariamente do estudo e assinaram o consentimento informado;
2. Homens ou mulheres com idade ≥18 anos e ≤75 anos;
3. Tempo de sobrevida esperado ≥3 meses;
4. ECOG 0-1;

5. Carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático e outros tumores sólidos confirmados por histopatologia e/ou citologia que falharam ou não toleram o tratamento padrão ou que atualmente não têm tratamento padrão ou não podem obter tratamento padrão; (incluindo, entre outros, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de rim): ① O câncer urotelial deve ter recebido falha anterior ou intolerância à quimioterapia padrão à base de platina; ② O câncer de próstata com tipo patológico de adenocarcinoma deve ter recebido pelo menos uma nova terapia hormonal anterior (acetato de abiraterona, enzalutamida, etc.) e pelo menos um regime de taxano intolerante ou com falha (docetaxel, cabazitaxel); ③ Carcinoma de células renais de células claras exigiu falha prévia ou intolerância aos regimes padrão de inibidores de tirosina quinase (TKI) de primeira linha. ④ Outras malignidades urológicas localmente avançadas ou metastáticas (câncer renal de células não claras, câncer peniano, etc.) que falharam no tratamento padrão e não eram adequadas para cirurgia ou radioterapia. A falha do tratamento foi definida como a progressão da doença durante ou após o tratamento com esquemas antitumorais sistêmicos. Intolerância refere-se a pacientes que receberam tratamento padrão e apresentam reações adversas de grau 3-4 e se recusam a continuar o regime original.

   Nota: A recorrência ou progressão da doença dentro de 6 meses após a última quimioterapia em terapia multimodal foi considerada como tratamento de primeira linha.

6. Consentimento para fornecer espécimes de tecido tumoral de arquivo (10 seções não coradas (antiderrapante) espécimes cirúrgicos (espessura 4-5 μm)) ou amostras de tecido fresco de lesões primárias ou metastáticas dentro de 3 anos. Caso os participantes não possam fornecer amostras de tecido tumoral, podem ser inscritos desde que atendam a outros critérios de inclusão e exclusão, após avaliação do investigador;
7. Deve ter pelo menos uma lesão mensurável de acordo com a definição RECIST v1.1; Lesões previamente tratadas com radiação poderiam ser incluídas em uma lesão mensurável apenas se houvesse progressão definitiva da doença após a radioterapia.

8. Desde que nenhuma transfusão de sangue e nenhum uso de quaisquer fatores de crescimento celular e/ou agentes de aumento de plaquetas sejam permitidos por 14 dias antes do período de triagem, os níveis de função do órgão devem atender aos seguintes critérios:

   1. Rotina de sangue: hemoglobina (HGB) ≥ 90g/L; Contagem absoluta de neutrófilos (NEUT) ≥1,5×10 9 /L; Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 100×10 9 /L;
   2. Função renal: creatinina (Cr) ≤1,5 ​​LSN, ou depuração de creatinina (Ccr) ≥40 mL/min (segundo a fórmula de Cockcroft e Gault).
   3. Função hepática: bilirrubina total (TBIL≤1,5 LSN), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) eram todas ≤2,5 LSN, e AST e ALT eram ambas ≤5,0 LSN quando a metástase hepática estava presente;
   4. Função de coagulação: razão normalizada internacional (INR) ≤1,5 ​​e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤1,5 ​​LSN;
   5. sem disfunção cardíaca grave com fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥50%;
9. A toxicidade da terapia antineoplásica anterior retornou ao grau 1 ou inferior, conforme definido pelo NCI-CTCAE v5.0 (anormalidades laboratoriais assintomáticas, como elevação de ALP, hiperuricemia e hiperglicemia, foram consideradas pelo investigador, e a toxicidade sem risco de segurança foi julgada pelo investigador; Exceto para alopecia, neurotoxicidade periférica de grau 2 ou diminuição da hemoglobina ≥90g/L).
10. Para mulheres na pré-menopausa com potencial para engravidar, um teste de gravidez deve ser realizado até 7 dias antes do início do tratamento, o teste de gravidez sérico ou urinário deve ser negativo e a paciente não deve estar amamentando; Todos os pacientes inscritos devem tomar contracepção de barreira adequada durante todo o ciclo de tratamento e por 6 meses após o término do tratamento.

Critério de exclusão:

1. Uso prévio de um medicamento ADC com um inibidor da topoisomerase I como toxina;
2. Administração de quimioterapia ou quimioterapia dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for menor, antes da primeira dose Fisioterapia, imunoterapia, radioterapia definitiva, cirurgia de grande porte (definição do investigador), terapia direcionada (incluindo inibidores de tirosina quinase de moléculas pequenas) e outros anti -terapia tumoral; Mitomicina e nitrosouréias foram dadas pela primeira vez dentro de 6 semanas antes do tratamento; Fármacos de fluorouracil oral, como S-1, capecitabina ou radioterapia paliativa por dentro de 2 semanas antes da primeira dose; Nenhuma exposição à radioterapia de campo amplo dentro de 4 semanas antes do tratamento do estudo para câncer de próstata (cansaço) E ≥30% de medula óssea), samário deve ser concluído 4 semanas antes da primeira dose de tratamento e tratamento com estrôncio e Lu 177 Isso deve ser concluído pelo menos 12 semanas antes da primeira administração do tratamento, e o rádio-233 deve preceder a primeira administração do tratamento Pelo menos 6 semanas para ser concluído. A terapia de metástase óssea do câncer de próstata, como bisfosfonatos ou denosumabe, deve ser administrada antes da primeira dose. Ela foi iniciada em 4 semanas e foi administrada em uma dose estável.
3. Pacientes com história de imunoterapia e grau ≥3 irAE ou grau ≥2 miocardite relacionada ao sistema imunológico devem ser excluídos;
4. O uso de medicamentos imunomoduladores dentro de 14 dias antes do primeiro uso do medicamento em estudo, incluindo, entre outros, timosina, interleucina-2, interferon, etc., deve ser excluído;

5. Histórico de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves, incluindo, entre outros:

   1. anormalidades graves do ritmo cardíaco ou da condução, como arritmias ventriculares ou átrios grau III que requerem intervenção clínica Bloqueio ventricular;
   2. intervalo QT prolongado em repouso (QTc > 450 ms em homens ou QTc > 470 ms em mulheres);
   3. acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da primeira dose; Congestiva sintomática História de insuficiência cardíaca (CHF) ≥ grau 2 (CTCAE 5.0) e New York Heart Association (NYHA) ≥ Grau 2 insuficiência cardíaca, história de infarto do miocárdio transmural, angina instável, etc.
6. Doenças autoimunes ativas e doenças inflamatórias, como lúpus eritematoso sistêmico, que requerem tratamento sistêmico Psoríase, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal e tireoidite de Hashimoto, etc. que não requerem tratamento sistêmico (por exemplo, vitiligo e psoríase).
7. Corticosteroides sistêmicos (> 10mg/dia de prednisona, ou equivalente) são necessários 2 semanas antes da dose do estudo Doses de outros corticosteroides) ou agentes imunossupressores; Administração inalatória ou tópica de hormônios, ou por adrenal A exceção são aqueles que foram tratados com doses fisiológicas de reposição de hormônio por insuficiência;
8. Outras malignidades que progrediram ou necessitaram de tratamento dentro de 5 anos antes da primeira dose, como as seguintes Externas: ressecção radical de carcinoma basocelular de pele, carcinoma espinocelular de pele, câncer de bexiga superficial, ressecção radical de carcinoma in situ, como carcinoma de mama em situ, câncer de próstata; Observações: Câncer de próstata localizado de baixo risco (definido como estágio ≤T2a, escore de Gleason ≤6 e PSA < 10ng/mL no diagnóstico de câncer de próstata (por exemplo, Medido) recebeu tratamento curativo e não apresentou recorrência bioquímica do PSA Foram elegíveis para participar deste estudar);
9. História de doença pulmonar intersticial (DPI) (não infecciosa)/inflamação pulmonar que requer terapia com esteroides, ou quando Pacientes com DPI/inflamação pulmonar prévia ou suspeita de DPI/inflamação pulmonar que não pôde ser excluída por imagem no momento da triagem Síndrome;

10. Antes de iniciar o tratamento do estudo, existem:

    1. Diabetes mal controlado (glicemia de jejum ≥ 13,3 mmol/L)
    2. Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica ≥ 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg)
    3. História de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
11. Trombose venosa profunda instável, trombose arterial e embolia pulmonar que requerem intervenção médica dentro de 6 meses antes da triagem Eventos trombóticos como plugue; Trombose relacionada à infusão foi excluída.
12. Doentes com metástases do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa (metástases meníngeas). Mas ele teve uma reviravolta cerebral. Terapia metastática (radioterapia ou cirurgia; e os indivíduos interromperam a radioterapia e a cirurgia 2 semanas antes da primeira dose). Pacientes com metástases cerebrais estáveis ​​com menos de 10 mm de diâmetro foram elegíveis para inclusão. Pacientes (com metástases leptomeníngeas) foram excluídos mesmo que fossem tratados e considerados estáveis.
13. Pacientes com grande quantidade de derrame seroso da cavidade, ou derrame seroso da cavidade com sintomas, ou antes de assinar o consentimento informado Pacientes que realizaram drenagem dentro de 4 semanas;
14. História alérgica a anticorpo humanizado recombinante ou anticorpo quimérico humano-camundongo ou a BL-B01D1, SI-B003 Pacientes alérgicos a excipientes;
15. Transplante prévio de órgãos ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (Allo-HSCT);
16. Anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIVAb) positivo, tuberculose ativa, infecção ativa pelo vírus da hepatite B (número de cópias HBV-DNA > 103 UI/ml) ou infecção ativa pelo vírus da hepatite C (anti-HCV Body positivo e HCV-RNA > limite de detecção).
17. Infecção ativa que requer tratamento sistêmico, como pneumonia grave, bacteremia, sepse, etc.
18. Participou de outro ensaio clínico até 4 semanas antes da primeira dose (calculado a partir do momento da última dose);
19. Pessoas que tenham histórico de abuso de drogas psicotrópicas e não possam ser abstinentes ou tenham transtornos mentais;
20. Quaisquer outras circunstâncias que o investigador julgue inadequadas para a participação no estudo.