Dorzol 滴眼液，20 毫克/毫升与 Trusopt® 滴眼液，20 毫克/毫升的比较研究

研究标题：

一项针对 Dorzol 滴眼液（20 mg/mL，制造商：JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d.，克罗地亚）与 Trusopt® 滴眼液，20 mg/mL，制造商：Laboratoires 的功效和安全性的随机、开放标签、对照、比较研究Merck Sharp & Dohme-Chibret，法国，用于治疗原发性开角型青光眼患者。

协议号 DORZOL-10/2015，版本号 1.0，2015 年 10 月 25 日 2016 年 9 月 7 日第 629 号随机对照试验 调查员

1. Abdulaeva Elmira Abdulaevna（4 号测试设施）
2. Eryomina Alyona Victorovna（6 号测试设施）
3. Lisitsyn Alexey Borisovich（7 号测试设施）

4. Doga Alexander Victorovich（8 号测试设施） 4 号测试设施。 国家自治医疗机构“鞑靼斯坦共和国卫生部共和国临床眼科医院”，420012，鞑靼斯坦共和国，喀山，Butlerova St., 14。

   6号。 联邦州自治机构“Acad”。 序列号 费奥多罗夫眼科显微外科跨科科学技术综合体，俄罗斯联邦卫生部，127486，莫斯科，Beskudnikovsky Blvd.，59A。

   7号。 雅罗斯拉夫尔地区国家医疗机构“第 8 号临床医院”，150030。 雅罗斯拉夫尔，苏兹达尔斯科高速公路，39。

   8号。 联邦州自治机构“Acad”。 序列号 费奥多罗夫眼科显微外科跨科科学技术综合体，俄罗斯联邦卫生部，127486，莫斯科，Beskudnikovsky Blvd.，59A。

   学习时段：

   第一位患者入组日期：2017 年 4 月 5 日 研究完成日期：2018 年 9 月 1 日 III 期（安全性和有效性研究）

   学习目标：

   研究目的是评估 Dorzol 滴眼液（20 mg/mL，制造商：JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d.，克罗地亚）的有效性和安全性，该滴眼液旨在降低原发性开角型青光眼 (POAG) 患者升高的眼内压，与普通开角型青光眼 (POAG) 患者相比。 Trusopt® 滴眼液，20 mg/mL，制造商：Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret，法国。

   学习任务：

   • 证明测试与参考产品在原发性开角型青光眼患者中的非劣效性。
   • 证明试验产品对于原发性开角型青光眼患者与参比产品一样安全。

   学习规划：

   一项多中心、前瞻性、开放标签、随机、比较、对照、平行研究，评估特定疾病患者的疗效和安全性。

   研究对象：原发性开角型青光眼（POAG）引起眼压升高的患者118例（每组59例），男女，年龄18~75岁，符合纳入和排除标准。

   随机分组的患者：118 退出：1 每个方案人群：117 安全人群：118

   纳入标准：

   • 年龄在 18 至 75 岁之间的女性或男性。
   • 单眼或双眼确诊为 I 期和 II 期原发性开角型青光眼。
   • IOP = 21-27 mm Hg（通过 Goldmann 压平眼压计）。
   • 被测眼的视力为 0.3 或更高。
   • 已签署参与研究知情同意书的患者。
   • 对于有生育能力的女性 - 妊娠测试呈阴性并同意在整个研究过程中使用可靠的避孕方法。

   排除标准：

   • 对活性成分（多佐胺）或赋形剂有禁忌症或过敏。
   • 唯一的眼睛。
   • 矫正后视力˂0.3。
   • 研究前体检前 3 个月内，受测眼出现活跃的感染性炎症过程。
   • 明显的视野缺损（III 期和 IV 期开角型青光眼）。
   • IOP ˃ 27 mm Hg 或 ˂ 21 mm Hg（上午 10 点测量的 IOP） (±1 小时) 在筛选访视当天任何一只眼睛。
   • 闭合或接近闭合的前房角（ACA）或有锐角闭合史。
   • 过去 3 个月内接受过手术和激光眼部干预。
   • 明显的眼介质浑浊阻碍了治疗效果的评估。
   • 其他可能影响治疗效果评估参数动态的眼部疾病。
   • 眼睛和附件的炎症（睑缘炎、结膜炎）。
   • 慢性肾脏疾病（肌酐清除率 ˂ 30 mL/min）。
   • 高氯性酸中毒。
   • 同时服用口服碳酸酐酶抑制剂。
   • 18 岁以下儿童和青少年。
   • 患者在过去 3 个月内参加另一项临床试验。
   • 任何全身或精神疾病/病症（难以控制的动脉高血压、失代偿性糖尿病、严重肾功能不全）或筛选时临床相关的异常实验室测试，研究者认为可能使患者面临重大风险，或损害研究结果，或明显影响患者参与研究的可能性。
   • 不太可能遵守方案要求的患者，例如不愿意合作，并且不太可能完成研究。
   • 育龄女性和男性拒绝使用有效的避孕方法。
   • 怀孕和哺乳期间的女性。 药物治疗类型

   测试产品：

   商品名：Dorzol 活性成分：多佐胺 药物形式：滴眼剂 剂量：20 mg/mL 剂量学和给药方法：滴入结膜囊，每次 1 滴，每日 3 次，持续 12 周。

   制造商：JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d.，克罗地亚

   参考产品说明和标签：

   商品名：Trusopt® 活性成分：多佐胺 药物形式：滴眼剂 剂量：20 mg/mL 剂量学和给药方法：每天 3 次 制造商：Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret，法国 研究持续时间：筛选：7 天。 对比产品治疗持续12周（84±2天）。 随访期：7天。 每个患者的总体研究持续时间不超过 99±2 天。

   功效是根据以下参数分析确定的：

   主要终点

   • 平均眼压相对于基线的变化。

   次要终点

   • 眼压降低率达到 ≤ 18 mm Hg 的目标水平。
   • 眼压降低率大于20%。
   • 眼压降低率大于30%。 安全评价
   • 不良事件的发生率或多或少与测试或参考产品相关，包括根据实验室测试结果评估的不良事件。
   • 通过记录不良事件、分析主诉和症状、评估和解释仪器监测（生物显微镜、检眼镜、眼压测量、视野检查）和实验室测试结果来评估治疗安全性。

   统计分析使用Statsoft Statistica Professional 13和Microsoft Excel 2016软件进行统计分析。

   Shapiro-Wilk 检验用于评估定量属性分布的正态性。 参数检验用于检验正态分布参数的统计假设，而非参数检验用于检验方差分布参数。 Student's t 检验和 Mann-Whitney U 检验用于比较研究组的定量属性。 使用相关样本t检验或Wilcoxon检验进行治疗前后组内参数的比较。 还使用非参数重复测量方差分析（弗里德曼检验）进行组内比较。 定性属性采用 Pearson χ2 检验或 Fisher 精确检验（如果至少一个亚组的属性发生率≤ 5）进行分析。

   p 值 < 0.05 的差异具有统计学意义。 对比较产品的功效分析得出以下结论：

   • 测试产品 Dorzol 滴眼剂（JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d.，克罗地亚）与参比产品 Trusopt® 滴眼剂（Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret，法国）在主要终点方面的非劣效性：

     • 无论是治疗组还是对照组，平均眼压相对于基线的变化均未观察到统计学上显着的组间差异（p = 0.1609；Mann-Whitney U 检验）。
     • 根据主要标准，测试产品和参考产品之间的功效差异不超过 1.5 mm Hg 的非劣效性界限。

   还对比较产品的次要终点进行了组间疗效比较，并评估了 ITT 和 PP 人群的组间差异的统计显着性：

   • 国际电讯报

     o 在治疗组或对照组中，关于 IOP 降低至 ≤ 18 mm Hg 目标水平的比率，未观察到统计学上显着的组间差异（p = 0.5727；Pearson χ2 检验），这表明该参数与 Dorzol 的非劣效性. 参考产品。

     o 无论是治疗组还是对照组，第 5 次就诊时的 IOP 降低率与给药前第 1 次就诊时的基线相比，没有观察到大于 20% 的组间差异（p = 0.5661；Pearson χ2 检验），这表明通过此参数，Dorzol 与参考产品相比具有非劣性。

     o 无论是治疗组还是对照组，在第 5 次就诊时的 IOP 降低率均未观察到与给药前第 1 次就诊时的基线相比超过 30% 的统计显着组间差异（p = 0.4524；Pearson χ2 检验），这表明通过此参数，Dorzol 与参考产品相比具有非劣性。

   • PP o 在治疗组或对照组中，IOP 降低至 ≤ 18 mm Hg 目标水平时，未观察到统计学上显着的组间差异（p = 0.5212；Pearson χ2 检验），这表明 Dorzol 通过此参数非劣效性与参考产品相比。

     o 无论是治疗组还是对照组，第 5 次就诊时的 IOP 降低率与给药前第 1 次就诊时的基线相比，没有观察到大于 20% 的组间差异（p = 0.6494；Pearson χ2 检验），这表明通过此参数，Dorzol 与参考产品相比具有非劣性。

     • 在治疗组或对照组中，在第 5 次就诊时的 IOP 降低率与给药前第 1 次就诊时的基线相比，没有观察到大于 30% 的统计显着组间差异（p = 0.4769；Pearson χ2 检验），这表明 Dorzol与参考产品相比，该参数的非劣效性。

   安全评价得出的结论如下：

   • 对这些 AE 的分析表明测试产品的安全性相当：

     o 治疗组中的 AE 发生率与对照组中的 AE 发生率没有可靠差异（p = 0.7058；Pearson χ2 检验）。

     o 与测试产品的 AE 链接最被描述为“可能”；该参数也没有统计学上显着的组间差异（p = 0,073）。

     • AE 严重程度大多为轻度；该参数也没有统计学上显着的组间差异（p = 0.0863）。
   • 对患者实验室检查结果的分析确定了某些参数（血红蛋白、ESR、AST、ALT、尿素、总胆红素、总蛋白、尿比重）的统计学上可靠的差异。 然而，这些差异与患者的性格特征有关。

   因此，根据临床试验方案中规定的所有标准，测试产品 Dorzol 和参考产品 Trusopt® 表现出接近的功效和安全性参数。 根据测试的任何功效标准，没有统计学上显着的组间差异。 根据主要标准，测试产品和参考产品之间的功效差异不超过 1.5 mm Hg 的非劣效性界限。 上述内容提供了测试产品 Dorzol 相对于参考产品 Trusopt® 的非劣效性结论。