Étude comparative des gouttes oculaires Dorzol, 20 mg/ml versus les gouttes oculaires Trusopt®, 20 mg/ml

Titre de l'étude :

Une étude randomisée, ouverte, contrôlée et comparative de l'efficacité et de l'innocuité des gouttes ophtalmiques Dorzol, 20 mg/mL, fabricant : JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Croatie, vs Trusopt® collyres, 20 mg/mL, fabricant : Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, France, chez des patients atteints de glaucome primaire à angle ouvert.

Protocole n° DORZOL-10/2015, version n° 1.0 du 25.10.2015 RCT n° 629 du 07.09.2016 Les enquêteurs

1. Abdulaeva Elmira Abdulaevna (Installation d'essai n°4)
2. Eryomina Alyona Victorovna (installation d'essai n ° 6)
3. Lisitsyn Alexey Borisovich (installation d'essai n ° 7)

4. Doga Alexander Victorovich (Installation d'essai n°8) Installations d'essai n°4. Établissement de santé autonome de l'État «Hôpital clinique ophtalmologique républicain du ministère de la Santé de la République du Tatarstan», 420012, République du Tatarstan, Kazan, rue Butlerova, 14.

   Numéro 6. Institution autonome de l'État fédéral 'Acad. S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex', Ministère de la Santé de la Fédération de Russie, 127486, Moscou, Beskudnikovsky Blvd., 59A.

   N°7. Établissement de santé public de la région de Yaroslavl 'Hôpital clinique n ° 8', 150030. Iaroslavl, autoroute Suzdalskoe, 39.

   N°8. Institution autonome de l'État fédéral 'Acad. S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex', Ministère de la Santé de la Fédération de Russie, 127486, Moscou, Beskudnikovsky Blvd., 59A.

   Période d'étude:

   Date d'inscription du premier patient : 5 avril 2017 Date d'achèvement de l'étude : 1er septembre 2018 Phase III (une étude d'innocuité et d'efficacité)

   Objectif de l'étude :

   L'objectif de l'étude était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité des gouttes ophtalmiques Dorzol, 20 mg/mL, fabricant : JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Croatie, conçues pour réduire la pression intraoculaire élevée chez les patients atteints de glaucome primitif à angle ouvert (GPAO), vs. Gouttes oculaires Trusopt®, 20 mg/mL, fabricant : Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, France.

   Tâches d'étude:

   • Prouver la non-infériorité du test par rapport au produit de référence chez les patients atteints de glaucome primitif à angle ouvert.
   • Prouver que le produit testé est aussi sûr que le produit de référence chez les patients atteints de glaucome primitif à angle ouvert.

   Étudier le design:

   Une étude multicentrique, prospective, ouverte, randomisée, comparative, contrôlée, à bras parallèles évaluant l'efficacité et l'innocuité chez les patients atteints d'une maladie spécifique.

   Sujets de l'étude : 118 patients (59 sujets dans chaque groupe) présentant une pression intraoculaire élevée induite par un glaucome primitif à angle ouvert (GPAO), hommes et femmes âgés de 18 à 75 ans répondant aux critères d'inclusion et d'exclusion.

   Patients randomisés : 118 Abandons : 1 Population per protocole : 117 Population sécurité : 118

   Critère d'intégration:

   • Femmes ou hommes dans la tranche d'âge de 18 à 75 ans.
   • Glaucome primitif à angle ouvert de stade I et II établi dans un ou les deux yeux.
   • IOP = 21-27 mm Hg (par tonométrie à aplanation Goldmann).
   • Acuité visuelle 0,3 ou mieux sur l'œil testé.
   • Patients ayant signé un consentement éclairé pour participer à l'étude.
   • Pour les femmes en âge de procréer - un test de grossesse négatif et le consentement à utiliser des méthodes de contraception fiables tout au long de l'étude.

   Critère d'exclusion:

   • Contre-indications ou hypersensibilité au principe actif (dorzolamide) ou aux excipients.
   • Le seul œil.
   • Acuité visuelle ˂ 0,3 après correction.
   • Un processus inflammatoire infectieux actif sur l'œil testé dans les 3 mois précédant l'examen médical préalable à l'étude.
   • Anomalies prononcées du champ visuel (glaucome à angle ouvert de stade III et IV).
   • PIO ˃ 27 mm Hg ou ˂ 21 mm Hg comme à la mesure de la PIO à 10h00. (±1 h) dans l'un des yeux le jour de la visite de dépistage.
   • Angle de chambre antérieure fermé ou presque fermé (ACA) ou antécédent d'angle aigu proche.
   • Interventions oculaires chirurgicales et au laser au cours des 3 derniers mois.
   • Opacification manifeste de la média oculaire gênant l'évaluation de l'efficacité du traitement.
   • Autres maladies oculaires pouvant affecter la dynamique des paramètres utilisés pour l'évaluation de l'efficacité du traitement.
   • Affections inflammatoires de l'œil et des annexes (blépharite, conjonctivite).
   • Maladie rénale chronique (clairance de la créatinine ˂ 30 mL/min).
   • Acidose hyperchlorémique.
   • Administration concomitante d'inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale.
   • Enfants et adolescents de moins de 18 ans.
   • La participation du patient à un autre essai clinique au cours des 3 derniers mois.
   • Tout trouble / état systémique ou mental (hypertension artérielle ingérable, diabète sucré décompensé, insuffisance rénale sévère) ou tests de laboratoire anormaux cliniquement pertinents lors du dépistage qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent exposer un patient à un risque significatif ou compromettre les résultats de l'étude, ou affecter sensiblement la possibilité pour le patient de participer à l'étude.
   • Un patient qui est peu susceptible de se conformer aux exigences du protocole, par exemple, n'est pas disposé à la coopération et est peu susceptible de terminer l'étude.
   • Femmes et hommes en âge de procréer refusant d'utiliser des méthodes de contraception efficaces.
   • Les femmes pendant la grossesse et l'allaitement. Type de traitement médicamenteux

   Produit à tester :

   Nom commercial : Dorzol Principe actif : dorzolamide Forme pharmaceutique : collyre Dosage : 20 mg/mL Posologie et mode d'administration : Instillation dans le sac conjonctival de 1 goutte 3 fois par jour pendant 12 semaines.

   Fabricant : JADRAN - GALENSKI LABORATOIRE IJ d.d., Croatie

   Description et étiquetage du produit de référence :

   Nom commercial : Trusopt® Principe actif : dorzolamide Forme pharmaceutique : collyre Dosage : 20 mg/mL Posologie et mode d'administration : 3 fois par jour Fabricant : Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, France Durée de l'étude : Dépistage : 7 jours. Le traitement par le produit de comparaison a duré 12 semaines (84 ± 2 jours). Période de suivi : 7 jours. La durée globale de l'étude par patient n'a pas dépassé 99 ± 2 jours.

   L'efficacité est établie sur la base de l'analyse des paramètres comme suit :

   Critère principal

   • Changement moyen de la PIO par rapport au départ.

   Critères secondaires

   • Taux de réduction de la PIO au niveau cible de ≤ 18 mm Hg.
   • Taux de réduction de la PIO supérieur à 20 %.
   • Taux de réduction de la PIO supérieur à 30 %. Évaluation de la sécurité
   • Incidence des événements indésirables plus ou moins liés au test ou au produit de référence, y compris ceux évalués à partir des résultats des tests de laboratoire.
   • La sécurité du traitement est évaluée à partir de l'enregistrement des événements indésirables via l'analyse des plaintes et des symptômes, l'évaluation et l'interprétation des résultats de la surveillance instrumentale (biomicroscopie, ophtalmoscopie, mesures de la PIO, périmétrie) et des tests de laboratoire.

   Analyse statistique L'analyse statistique a été réalisée à l'aide des logiciels Statsoft Statistica Professional 13 et Microsoft Excel 2016.

   Le test de Shapiro-Wilk a été utilisé pour évaluer la normalité de la distribution des attributs quantitatifs. Des tests paramétriques ont été utilisés pour tester les hypothèses statistiques pour les paramètres avec la distribution normale, tandis que des tests non paramétriques ont été utilisés pour les paramètres avec la variance de la distribution. Le test t de Student et le test U de Mann-Whitney ont été utilisés pour comparer les groupes d'étude en termes d'attributs quantitatifs. La comparaison des paramètres intragroupes avant et après traitement a été réalisée à l'aide du test t des échantillons dépendants ou du test de Wilcoxon. Les comparaisons intragroupes ont également été effectuées à l'aide d'une ANOVA à mesures répétées non paramétriques (le test de Friedman). Les attributs qualitatifs ont été analysés à l'aide du test χ2 de Pearson ou du test exact de Fisher (si le taux d'incidence des attributs dans au moins un sous-groupe était ≤ 5).

   Les différences avec des valeurs de p < 0,05 sont statistiquement significatives. L'analyse de l'efficacité des produits de comparaison permet de conclure sur

   • Non-infériorité du produit testé Dorzol, collyre (JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Croatie) vs produit de référence Trusopt®, collyre (Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, France) sur le critère principal :

     • Aucune différence statistiquement significative entre les groupes n'a été observée concernant un changement moyen de la pression intraoculaire par rapport au départ, que ce soit dans le groupe de traitement ou dans le groupe témoin (p = 0,1609 ; test U de Mann-Whitney).
     • Les différences d'efficacité entre le produit testé et le produit de référence selon le critère principal ne dépassent pas la marge de non-infériorité de 1,5 mm Hg.

   Des comparaisons d'efficacité intergroupes des produits de comparaison par les critères d'évaluation secondaires ont également été réalisées, avec une signification statistique des différences intergroupes évaluées pour les populations ITT et PP :

   • ITT

     o Aucune différence statistiquement significative entre les groupes n'a été observée concernant le taux de réduction de la PIO au niveau cible de ≤ 18 mm Hg, que ce soit dans le groupe de traitement ou dans le groupe de contrôle (p = 0,5727 ; test χ2 de Pearson), ce qui indique la non-infériorité de Dorzol par ce paramètre par rapport à .produit de référence.

     o Aucune différence statistiquement significative entre les groupes n'a été observée concernant le taux de réduction de la PIO supérieur à 20 % à la visite 5 par rapport au départ à la visite 1 avant la dose, que ce soit dans le groupe de traitement ou dans le groupe témoin (p = 0,5661 ; test χ2 de Pearson), ce qui indique Non-infériorité Dorzol par ce paramètre vs produit de référence.

     o Aucune différence statistiquement significative entre les groupes n'a été observée concernant le taux de réduction de la PIO supérieur à 30 % à la visite 5 par rapport au départ à la visite 1 avant la dose, que ce soit dans le groupe de traitement ou dans le groupe témoin (p = 0,4524 ; test χ2 de Pearson), ce qui indique Non-infériorité Dorzol par ce paramètre vs produit de référence.

   • PP o Aucune différence intergroupe statistiquement significative n'a été observée concernant le taux de réduction de la PIO au niveau cible de ≤ 18 mm Hg, que ce soit dans le groupe de traitement ou de contrôle (p = 0,5212 ; test χ2 de Pearson), ce qui indique la non-infériorité de Dorzol par ce paramètre vs produit de référence.

     o Aucune différence statistiquement significative entre les groupes n'a été observée concernant le taux de réduction de la PIO supérieur à 20 % à la visite 5 par rapport au départ à la visite 1 avant la dose, que ce soit dans le groupe de traitement ou dans le groupe témoin (p = 0,6494 ; test χ2 de Pearson), ce qui indique Non-infériorité Dorzol par ce paramètre vs produit de référence.

     • Aucune différence statistiquement significative entre les groupes n'a été observée concernant le taux de réduction de la PIO supérieur à 30 % à la visite 5 par rapport au départ à la visite 1 avant la dose, que ce soit dans le groupe de traitement ou dans le groupe témoin (p = 0,4769 ; test χ2 de Pearson), ce qui indique Dorzol non-infériorité de ce paramètre vs produit de référence.

   L'évaluation de la sécurité a fourni les conclusions suivantes :

   • L'analyse de ces EI indique une sécurité comparable du produit testé :

     o La survenue d'EI dans le groupe de traitement ne diffère pas de manière fiable de la survenue d'EI dans le groupe témoin (p = 0,7058 ; test χ2 de Pearson).

     o Le lien EI avec le produit testé était le plus caractérisé comme « probable » ; il n'y avait pas non plus de différences intergroupes statistiquement significatives pour ce paramètre (p = 0,073).

     • La sévérité de l'EI était surtout caractérisée comme légère ; il n'y avait pas non plus de différences intergroupes statistiquement significatives pour ce paramètre (p = 0,0863).
   • L'analyse des résultats des tests de laboratoire des patients a identifié des différences statistiquement fiables par certains paramètres (hémoglobine, ESR, AST, ALT, urée, bilirubine totale, protéines totales, gravité spécifique de l'urine). Cependant, ces différences sont liées aux traits de personnalité des patients.

   Ainsi, sur la base de tous les critères spécifiés dans le protocole d'essai clinique, le produit test Dorzol et le produit de référence Trusopt® démontrent des paramètres d'efficacité et de sécurité proches. Il n'y a pas de différences intergroupes statistiquement significatives selon les critères d'efficacité testés. Les différences d'efficacité entre le produit testé et le produit de référence selon le critère principal ne dépassent pas la marge de non-infériorité de 1,5 mm Hg. Ce qui précède permet de conclure sur la non-infériorité du produit test Dorzol par rapport au produit de référence Trusopt®.