Vertaileva tutkimus Dorzol-silmätipoista, 20 mg/ml versus Trusopt®-silmätipat, 20 mg/ml

Tutkimuksen nimi:

Satunnaistettu, avoin, kontrolloitu, vertaileva tutkimus Dorzol-silmätippojen, 20 mg/ml, tehosta ja turvallisuudesta, valmistaja: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatia, vs. Trusopt®-silmätipat, 20 mg/ml, valmistaja: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Ranska, potilailla, joilla on primaarinen avokulmaglaukooma.

Pöytäkirja nro DORZOL-10/2015, versio nro 1.0, 25.10.2015 RCT nro 629, 7.9.2016 Tutkijat

1. Abdulaeva Elmira Abdulaevna (koelaitos nro 4)
2. Eryomina Alyona Victorovna (koelaitos nro 6)
3. Lisitsyn Aleksei Borisovitš (koelaitos nro 7)

4. Doga Alexander Victorovich (Testilaitos nro 8) Testaustilat nro 4. Valtion itsenäinen terveydenhuoltolaitos "Tatarstanin tasavallan terveysministeriön tasavallan kliininen oftalmologinen sairaala", 420012, Tatarstanin tasavalta, Kazan, Butlerova St., 14.

   Nro 6. Liittovaltion autonominen laitos "Acad. S.N. Fjodorov Eye Microsurgery Interbanch Science and Technology Complex', Venäjän federaation terveysministeriö, 127486, Moskova, Beskudnikovsky Blvd., 59A.

   Nro 7. Jaroslavlin alueen valtion terveydenhuoltolaitos "Klininen sairaala nro 8", 150030. Jaroslavl, Suzdalskoe Highway, 39.

   Nro 8. Liittovaltion autonominen laitos "Acad. S.N. Fjodorov Eye Microsurgery Interbanch Science and Technology Complex', Venäjän federaation terveysministeriö, 127486, Moskova, Beskudnikovsky Blvd., 59A.

   Opiskelujakso:

   Ensimmäinen potilaan ilmoittautumispäivä: 5. huhtikuuta 2017 Tutkimuksen päättymispäivä: 1. syyskuuta 2018 Vaihe III (turvallisuus- ja tehotutkimus)

   Opintojen tavoite:

   Tutkimuksen tavoitteena oli arvioida Dorzol-silmätippojen, 20 mg/ml, valmistaja: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatia, tehoa ja turvallisuutta, jotka on suunniteltu vähentämään kohonnutta silmänpainetta potilailla, joilla on primaarinen avoimen kulman glaukooma (POAG), vs. Trusopt®-silmätipat, 20 mg/ml, valmistaja: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Ranska.

   Opiskelutehtävät:

   • Todista, että testi ja vertailutuote eivät ole huonompia potilailla, joilla on primaarinen avokulmaglaukooma.
   • Osoita, että testituote on yhtä turvallinen kuin vertailutuote potilailla, joilla on primaarinen avokulmaglaukooma.

   Opintojen suunnittelu:

   Monikeskus, prospektiivinen, avoin, satunnaistettu, vertaileva, kontrolloitu, rinnakkainen tutkimus, jossa arvioidaan tehoa ja turvallisuutta potilailla, joilla on tietty sairaus.

   Tutkimuskohteet: 118 potilasta (59 henkilöä kussakin ryhmässä), joilla oli primaarisen avoimen kulman glaukooman (POAG) aiheuttama kohonnut silmänsisäinen paine, miehiä ja naisia ​​ikähaarukassa 18–75 vuotta, jotka täyttävät sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit.

   Satunnaistetut potilaat: 118 keskeyttäneet: 1 per protokollapopulaatio: 117 Turvallisuuspopulaatio: 118

   Sisällyttämiskriteerit:

   • Naiset tai miehet ikäryhmässä 18-75 vuotta.
   • Todettu vaiheen I ja II primaarinen avokulmaglaukooma toisessa tai molemmissa silmissä.
   • IOP = 21-27 mm Hg (Goldmannin applanaatiotonometrialla).
   • Näöntarkkuus 0,3 tai parempi testatussa silmässä.
   • Potilaat, jotka ovat allekirjoittaneet tietoisen suostumuksen osallistua tutkimukseen.
   • Hedelmällisessä iässä oleville naisille - negatiivinen raskaustesti ja suostumus luotettavien ehkäisymenetelmien käyttöön koko tutkimuksen ajan.

   Poissulkemiskriteerit:

   • Vasta-aiheet tai yliherkkyys vaikuttavalle aineelle (dortsolamidille) tai apuaineille.
   • Ainoa silmä.
   • Näöntarkkuus ˂ 0,3 korjauksen jälkeen.
   • Aktiivinen tarttuva tulehdusprosessi testatussa silmässä 3 kuukauden sisällä ennen tutkimusta edeltävää lääkärintarkastusta.
   • Selkeät näkökenttävauriot (III ja IV vaiheen avokulmaglaukooma).
   • IOP ˃ 27 mm Hg tai ˂ 21 mm Hg kello 10.00 mitatun silmänpaineen mukaan. (±1 h) missä tahansa silmässä seulontakäyntipäivänä.
   • Suljettu tai lähes suljettu etukammion kulma (ACA) tai akuutti kulman sulkeminen.
   • Kirurgiset ja lasersilmätoimenpiteet viimeisen 3 kuukauden aikana.
   • Ilmeinen silmäväliaineen samentuma haittaa hoidon tehokkuuden arviointia.
   • Muut silmäsairaudet, jotka voivat vaikuttaa hoidon tehokkuuden arvioinnissa käytettyjen parametrien dynamiikkaan.
   • Silmän ja lisäkkeiden tulehdukselliset sairaudet (blefariitti, sidekalvotulehdus).
   • Krooninen munuaissairaus (kreatiniinipuhdistuma ˂ 30 ml/min).
   • Hyperkloreeminen asidoosi.
   • Suun kautta otettavien hiilihappoanhydraasin estäjien samanaikainen anto.
   • Lapset ja alle 18-vuotiaat nuoret.
   • Potilaan osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen viimeisten 3 kuukauden aikana.
   • Mikä tahansa systeeminen tai mielenterveyshäiriö/sairaus (hallitsematon hypertensio, dekompensoitunut diabetes mellitus, vaikea munuaisten vajaatoiminta) tai kliinisesti merkitykselliset poikkeavat laboratoriokokeet seulonnassa, joka voi tutkijan näkemyksen mukaan saattaa potilaan merkittävään riskiin tai vaarantaa tutkimustuloksia, tai vaikuttaa merkittävästi potilaan mahdollisuuteen osallistua tutkimukseen.
   • Potilas, joka ei todennäköisesti täytä protokollan vaatimuksia, esimerkiksi ei halua yhteistyöhön eikä todennäköisesti saa tutkimusta päätökseen.
   • Lisääntymisiässä olevat naiset ja miehet kieltäytyvät käyttämästä tehokkaita ehkäisymenetelmiä.
   • Naiset raskauden ja imetyksen aikana. Lääkehoidon tyyppi

   Testituote:

   Kauppanimi: Dorzol Vaikuttava aine: dortsoliamidi Lääkemuoto: silmätipat Annostus: 20 mg/ml Annostus ja antotapa: Tiputetaan sidekalvopussiin 1 tippa 3 kertaa päivässä 12 viikon ajan.

   Valmistaja: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatia

   Viitetuotteen kuvaus ja merkintä:

   Kauppanimi: Trusopt® Vaikuttava aine: dortsoliamidi Lääkemuoto: silmätipat Annostus: 20 mg/ml Annostus ja antotapa: 3 kertaa päivässä Valmistaja: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Ranska Tutkimuksen kesto: Seulonta: 7 päivää. Vertailutuotteen hoito kesti 12 viikkoa (84±2 päivää). Seurantajakso: 7 päivää. Tutkimuksen kokonaiskesto potilasta kohti ei ylittänyt 99±2 päivää.

   Teho määritetään parametrien analyysin perusteella seuraavasti:

   Ensisijainen päätepiste

   • Keskimääräinen silmänpaineen muutos lähtötilanteesta.

   Toissijaiset päätepisteet

   • IOP:n vähennysnopeus tavoitetasolle ≤ 18 mm Hg.
   • IOP:n vähennysaste on yli 20 %.
   • IOP:n vähennysaste on yli 30 %. Turvallisuusarviointi
   • Testiin tai vertailutuotteeseen suuremmassa tai pienemmässä määrin liittyvien haittatapahtumien ilmaantuvuus, mukaan lukien laboratoriotestien tuloksista arvioidut.
   • Hoidon turvallisuutta arvioidaan haittatapahtumien kirjaamisesta valitusten ja oireiden analysoinnin, instrumentaalisen seurannan (biomikroskoopia, oftalmoskopia, silmänpainemittaukset, perimetria) ja laboratoriotutkimusten tulosten arvioinnin ja tulkinnan kautta.

   Tilastollinen analyysi Tilastoanalyysi suoritettiin Statsoft Statistica Professional 13- ja Microsoft Excel 2016 -ohjelmistoilla.

   Shapiro-Wilkin testiä käytettiin kvantitatiivisten attribuuttien jakauman normaaliuden arvioimiseen. Parametrisilla testeillä testattiin tilastollisia hypoteeseja parametreille, joilla oli normaalijakauma, kun taas ei-parametrisia testejä käytettiin parametreille, joilla oli jakauman varianssi. Tutkimusryhmien kvantitatiivisten ominaisuuksien vertailussa käytettiin Studentin t-testiä ja Mann-Whitney U -testiä. Ryhmän sisäisten parametrien vertailu ennen hoitoa ja sen jälkeen suoritettiin käyttämällä riippuvien näytteiden t-testiä tai Wilcoxon-testiä. Ryhmän sisäiset vertailut suoritettiin myös käyttämällä ei-parametrisia toistuvia mittauksia ANOVA:ta (Friedman-testi). Laadulliset attribuutit analysoitiin käyttäen Pearsonin χ2-testiä tai Fisherin tarkkaa testiä (jos attribuutin esiintyvyys vähintään yhdessä alaryhmässä oli ≤ 5).

   Tilastollisesti merkitseviä eroja ovat p-arvot < 0,05. Vertailutuotteiden tehokkuusanalyysi antaa johtopäätöksen

   • Testituotteen Dorzol, silmätipat (JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatia) huonolaatuisuus verrattuna vertailutuotteeseen Trusopt®, silmätipat (Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Ranska) ensisijaisen päätepisteen mukaan:

     • Tilastollisesti merkitseviä ryhmien välisiä eroja ei havaittu keskimääräisen silmänpaineen muutoksen suhteen lähtötasosta hoito- tai kontrolliryhmässä (p = 0,1609; Mann-Whitney U -testi).
     • Ensisijaisen kriteerin mukaan testi- ja vertailutuotteen tehokkuuserot eivät ylitä 1,5 mm Hg:n noninferiority-marginaalia.

   Vertailutuotteiden tehokkuuden ryhmien välisiä vertailuja toissijaisten päätepisteiden mukaan on myös suoritettu, ja ryhmien välisten erojen tilastollinen merkitsevyys on arvioitu ITT- ja PP-populaatioille:

   • ITT

     o Mitään tilastollisesti merkitseviä ryhmien välisiä eroja ei ole havaittu silmänpaineen alenemisasteessa tavoitetasolle ≤ 18 mm Hg ei hoito- tai kontrolliryhmässä (p = 0,5727; Pearsonin χ2-testi), mikä osoittaa Dorzolin huonolaatuisuuden tämän parametrin mukaan vs. viitetuote.

     o Mitään tilastollisesti merkitseviä ryhmien välisiä eroja ei ole havaittu yli 20 %:n silmänpaineen alenemisasteen suhteen käynnillä 5 verrattuna lähtötasoon käyntiä 1 ennen annosta ei hoito- tai kontrolliryhmässä (p = 0,5661; Pearsonin χ2-testi), mikä viittaa Dorzol ei-inferiority tällä parametrilla verrattuna vertailutuotteeseen.

     o Tilastollisesti merkittäviä ryhmien välisiä eroja ei ole havaittu yli 30 %:n silmänpaineen alenemisasteessa 5. käynnillä verrattuna lähtötilanteeseen käyntiä 1 ennen annosta ei hoito- tai kontrolliryhmässä (p = 0,4524; Pearsonin χ2-testi), mikä viittaa Dorzol ei-inferiority tällä parametrilla verrattuna vertailutuotteeseen.

   • PP o Ei ole havaittu tilastollisesti merkittäviä ryhmien välisiä eroja silmänpaineen alenemisnopeuden suhteen tavoitetasolle ≤ 18 mm Hg joko hoito- tai kontrolliryhmässä (p = 0,5212; Pearsonin χ2-testi), mikä viittaa Dorzolin huonompilaatuisuuteen tällä parametrilla. vs. referenssituote.

     o Mitään tilastollisesti merkittäviä ryhmien välisiä eroja ei ole havaittu yli 20 %:n IOP-laskeuman suhteen käynnillä 5 verrattuna lähtötilanteeseen käyntiä 1 ennen annosta ei hoito- tai kontrolliryhmässä (p = 0,6494; Pearsonin χ2-testi), mikä viittaa Dorzol ei-inferiority tällä parametrilla verrattuna vertailutuotteeseen.

     • Tilastollisesti merkittäviä ryhmien välisiä eroja ei ole havaittu yli 30 %:n silmänpaineen alenemisasteessa 5. käynnillä verrattuna lähtötilanteeseen käyntiä 1 ennen annosta ei hoito- tai kontrolliryhmässä (p = 0,4769; Pearsonin χ2-testi), mikä on osoitus Dorzolista. ei-inferiority tällä parametrilla verrattuna vertailutuotteeseen.

   Turvallisuusarvioinnissa tehtiin seuraavat päätelmät:

   • Näiden haittavaikutusten analyysi osoittaa testituotteen vastaavan turvallisuuden:

     o AE:n esiintyminen hoitoryhmässä ei eroa luotettavasti AE:n esiintymisestä kontrolliryhmässä (p = 0,7058; Pearsonin χ2-testi).

     o AE-linkki testituotteeseen luonnehtii eniten "todennäköiseksi"; ei myöskään tällä parametrilla ollut tilastollisesti merkitseviä ryhmien välisiä eroja (p = 0,073).

     • AE:n vakavuus luonnehtii eniten lieväksi; ei myöskään tällä parametrilla ollut tilastollisesti merkitseviä ryhmien välisiä eroja (p = 0,0863).
   • Potilaiden laboratoriotulosten analyysissä on havaittu tilastollisesti luotettavia eroja tiettyjen parametrien (hemoglobiini, ESR, ASAT, ALT, urea, kokonaisbilirubiini, kokonaisproteiini, virtsan ominaispaino) perusteella. Nämä erot liittyvät kuitenkin potilaiden persoonallisuuden ominaisuuksiin.

   Siten kaikkien Clinical Trial Protocolissa määriteltyjen kriteerien perusteella testituotteella Dorzol ja vertailutuotteella Trusopt® on läheiset teho- ja turvallisuusparametrit. Millään testatuilla tehokkuuskriteereillä ei ole tilastollisesti merkittäviä ryhmien välisiä eroja. Ensisijaisen kriteerin mukaan testi- ja vertailutuotteen tehokkuuserot eivät ylitä 1,5 mm Hg:n noninferiority-marginaalia. Yllä mainittu antaa johtopäätöksen testituotteesta Dorzol noninferiority vs. referenssituote Trusopt®.