Srovnávací studie očních kapek Dorzol, 20 mg/ml versus oční kapky Trusopt®, 20 mg/ml

Název studie:

Randomizovaná, otevřená, kontrolovaná, srovnávací studie účinnosti a bezpečnosti očních kapek Dorzol, 20 mg/ml, výrobce: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Chorvatsko, vs. oční kapky Trusopt®, 20 mg/ml, výrobce: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Francie, u pacientů s primárním glaukomem s otevřeným úhlem.

Protokol č. DORZOL-10/2015, verze č. 1.0 ze dne 25.10.2015 RCT č. 629 ze dne 07.09.2016 Vyšetřovatelé

1. Abdulaeva Elmira Abdulaevna (zkušební zařízení č.4)
2. Eryomina Alyona Victorovna (zkušební zařízení č.6)
3. Lisitsyn Alexey Borisovich (zkušební zařízení č.7)

4. Doga Alexander Victorovich (Testovací zařízení č.8) Testovací zařízení č.4. Státní autonomní zdravotnická instituce „Republiková klinická oftalmologická nemocnice Ministerstva zdravotnictví Republiky Tatarstán“, 420012, Republika Tatarstán, Kazaň, Butlerova ul., 14.

   č.6. Federální státní autonomní instituce 'Akad. S.N. Fjodorovův oční mikrochirurgický mezioborový vědeckotechnický komplex“, Ministerstvo zdravotnictví Ruské federace, 127486, Moskva, Beskudnikovsky Blvd., 59A.

   č.7. Státní zdravotnický ústav Jaroslavlské oblasti „Klinická nemocnice č. 8“, 150030. Jaroslavl, dálnice Suzdalskoe, 39.

   č.8. Federální státní autonomní instituce 'Akad. S.N. Fjodorovův oční mikrochirurgický mezioborový vědeckotechnický komplex“, Ministerstvo zdravotnictví Ruské federace, 127486, Moskva, Beskudnikovsky Blvd., 59A.

   Období studia:

   Datum zařazení prvního pacienta: 5. dubna 2017 Datum ukončení studie: 1. září 2018 Fáze III (studie bezpečnosti a účinnosti)

   Cíl studie:

   Cílem studie bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost očních kapek Dorzol, 20 mg/ml, výrobce: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Chorvatsko, určených ke snížení zvýšeného nitroočního tlaku u pacientů s primárním glaukomem s otevřeným úhlem (POAG), vs. Trusopt® oční kapky, 20 mg/ml, výrobce: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Francie.

   Studijní úkoly:

   • Prokázat noninferioritu testu oproti referenčnímu přípravku u pacientů s primárním glaukomem s otevřeným úhlem.
   • Prokázat, že testovaný přípravek je stejně bezpečný jako referenční přípravek u pacientů s primárním glaukomem s otevřeným úhlem.

   Studovat design:

   Multicentrická, prospektivní, otevřená, randomizovaná, srovnávací, kontrolovaná studie s paralelním ramenem hodnotící účinnost a bezpečnost u pacientů se specifickým onemocněním.

   Subjekty studie: 118 pacientů (59 subjektů v každé skupině) se zvýšeným nitroočním tlakem vyvolaným primárním glaukomem s otevřeným úhlem (POAG), muži a ženy ve věkové skupině 18 až 75 let splňující kritéria pro zařazení a vyloučení.

   Randomizovaní pacienti: 118 vyřazení: 1 podle protokolu populace: 117 Bezpečnostní populace: 118

   Kritéria pro zařazení:

   • Ženy nebo muži ve věkové kategorii 18 až 75 let.
   • Prokázaný primární glaukom s otevřeným úhlem na jednom nebo obou očích stadia I a II.
   • IOP = 21-27 mm Hg (podle Goldmannovy aplanační tonometrie).
   • Zraková ostrost 0,3 nebo lepší na testovaném oku.
   • Pacienti, kteří podepsali informovaný souhlas s účastí ve studii.
   • U žen ve fertilním věku - negativní těhotenský test a souhlas s používáním spolehlivých metod antikoncepce po celou dobu studie.

   Kritéria vyloučení:

   • Kontraindikace nebo přecitlivělost na léčivou látku (dorzolamid) nebo pomocné látky.
   • Jediné oko.
   • Zraková ostrost ˂ 0,3 po korekci.
   • Aktivní infekční zánětlivý proces na testovaném oku během 3 měsíců před lékařským vyšetřením před studiem.
   • Výrazné defekty zorného pole (glaukom s otevřeným úhlem III. a IV. stadia).
   • IOP ˃ 27 mm Hg nebo ˂ 21 mm Hg jako při měření NOT v 10:00 hodin. (±1 h) v kterémkoli z očí v den screeningové návštěvy.
   • Uzavřený nebo téměř uzavřený úhel přední komory (ACA) nebo historie uzavření ostrého úhlu.
   • Chirurgické a laserové oční zásahy za poslední 3 měsíce.
   • Zjevné zakalení očního média bránící hodnocení účinnosti léčby.
   • Další oční onemocnění, která mohou ovlivnit dynamiku parametrů používaných pro hodnocení účinnosti léčby.
   • Zánětlivé stavy oka a přívěsků (blefaritida, konjunktivitida).
   • Chronické onemocnění ledvin (clearance kreatininu ˂ 30 ml/min).
   • Hyperchloremická acidóza.
   • Současné podávání perorálních inhibitorů karboanhydrázy.
   • Děti a mladiství do 18 let.
   • Účast pacienta v jiné klinické studii za poslední 3 měsíce.
   • Jakákoli systémová nebo duševní porucha/stav (nezvladatelná arteriální hypertenze, dekompenzovaný diabetes mellitus, těžké poškození ledvin) nebo klinicky relevantní abnormální laboratorní testy při screeningu, které podle názoru zkoušejícího mohou pacienta vystavit významnému riziku nebo ohrozit výsledky studie, nebo znatelně ovlivnit možnost pacienta účastnit se studie.
   • Pacient, u kterého je nepravděpodobné, že by splnil požadavky protokolu, např. není disponován ke spolupráci a je nepravděpodobné, že by studii dokončil.
   • Ženy a muži v reprodukčním věku odmítají používat účinné metody antikoncepce.
   • Ženy během těhotenství a kojení. Typ lékové terapie

   Testovaný produkt:

   Obchodní název: Dorzol Léčivá látka: dorzolamid Léková forma: oční kapky Dávkování: 20 mg/ml Dávkování a způsob podání: Vkapání do spojivkového vaku 1 kapku 3x denně po dobu 12 týdnů.

   Výrobce: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Chorvatsko

   Referenční popis produktu a označení:

   Obchodní název: Trusopt® Účinná látka: dorzolamid Léková forma: oční kapky Dávkování: 20 mg/ml Dávkování a způsob podání: 3x denně Výrobce: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Francie Délka studie: Screening: 7 dní. Léčba srovnávacím produktem trvala 12 týdnů (84±2 dny). Doba sledování: 7 dní. Celková doba trvání studie na pacienta nepřesáhla 99±2 dny.

   Účinnost je stanovena na základě analýzy parametrů takto:

   Primární koncový bod

   • Průměrná změna IOP od výchozí hodnoty.

   Sekundární koncové body

   • Míra snížení NOT na cílovou úroveň ≤ 18 mm Hg.
   • Míra snížení NOT o více než 20 %.
   • Míra snížení NOT o více než 30 %. Hodnocení bezpečnosti
   • Výskyt nežádoucích účinků ve větší či menší míře souvisejících s testovaným nebo referenčním přípravkem, včetně těch, které byly hodnoceny na základě laboratorních testů.
   • Bezpečnost léčby je hodnocena ze záznamu nežádoucích příhod přes analýzu potíží a symptomů, hodnocení a interpretaci nálezů instrumentálního monitorování (biomikroskopie, oftalmoskopie, měření NOT, perimetrie) a laboratorních testů.

   Statistická analýza Statistická analýza byla provedena pomocí softwaru Statsoft Statistica Professional 13 a Microsoft Excel 2016.

   K hodnocení normality distribuce kvantitativních atributů byl použit Shapiro-Wilkův test. Parametrické testy byly použity pro testování statistických hypotéz pro parametry s normálním rozdělením, zatímco neparametrické testy byly použity pro parametry s rozptylem rozdělení. Pro srovnání studijních skupin z hlediska kvantitativních atributů byl použit Studentův t-test a Mann-Whitney U test. Porovnání vnitroskupinových parametrů před a po léčbě bylo provedeno pomocí t-testu závislých vzorků nebo Wilcoxonova testu. Vnitroskupinová srovnání byla také provedena pomocí neparametrického opakovaného měření ANOVA (Friedmanův test). Kvalitativní atributy byly analyzovány pomocí Pearsonova χ2 testu nebo Fisherova exaktního testu (pokud míra výskytu atributu v alespoň jedné podskupině byla ≤ 5).

   Statisticky významné jsou rozdíly s p-hodnotami < 0,05. Analýza účinnosti srovnávacích produktů poskytuje závěr o

   • Noninferiorita testovaného produktu Dorzol, oční kapky (JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Chorvatsko) vs. referenční produkt Trusopt®, oční kapky (Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Francie) podle primárního koncového bodu:

     • Nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíly mezi skupinami, pokud jde o změnu průměrného nitroočního tlaku od výchozí hodnoty, ani v léčené, ani v kontrolní skupině (p = 0,1609; Mann-Whitney U test).
     • Rozdíly v účinnosti mezi testovaným a referenčním přípravkem podle primárního kritéria nepřesahují hranici neinferiority 1,5 mm Hg.

   Byla také provedena meziskupinová srovnání účinnosti srovnávacích produktů podle sekundárních koncových bodů, přičemž statistická významnost meziskupinových rozdílů byla hodnocena pro populace ITT a PP:

   • ITT

     o Nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíly mezi skupinami, pokud jde o míru snížení NOT na cílovou úroveň ≤ 18 mm Hg v léčené ani kontrolní skupině (p = 0,5727; Pearsonův χ2 test), což svědčí o Dorzolově noninferioritě tímto parametrem vs. referenční produkt.

     o Nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíly mezi skupinami, pokud jde o míru snížení NOT o více než 20 % při návštěvě 5 oproti výchozí hodnotě při návštěvě 1 před podáním dávky v léčebné nebo kontrolní skupině (p = 0,5661; Pearsonův χ2 test), což svědčí o Dorzol noninferiorita podle tohoto parametru oproti referenčnímu produktu.

     o Nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíly mezi skupinami, pokud jde o míru snížení NOT o více než 30 % při návštěvě 5 oproti výchozí hodnotě při návštěvě 1 před podáním dávky v léčebné nebo kontrolní skupině (p = 0,4524; Pearsonův χ2 test), což svědčí o Dorzol noninferiorita podle tohoto parametru oproti referenčnímu produktu.

   • PP o Nebyly pozorovány žádné statisticky významné meziskupinové rozdíly, pokud jde o míru snížení NOT na cílovou úroveň ≤ 18 mm Hg v léčené ani kontrolní skupině (p = 0,5212; Pearsonův χ2 test), což svědčí o Dorzolově noninferioritě tímto parametrem vs. referenční produkt.

     o Nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíly mezi skupinami, pokud jde o míru snížení NOT o více než 20 % při návštěvě 5 oproti výchozí hodnotě při návštěvě 1 před podáním dávky v léčebné nebo kontrolní skupině (p = 0,6494; Pearsonův χ2 test), což svědčí o Dorzol noninferiorita podle tohoto parametru oproti referenčnímu produktu.

     • Nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíly mezi skupinami, pokud jde o míru snížení NOT o více než 30 % při návštěvě 5 oproti výchozí hodnotě při návštěvě 1 před podáním dávky v léčebné nebo kontrolní skupině (p = 0,4769; Pearsonův χ2 test), což svědčí pro Dorzol noninferiority podle tohoto parametru oproti referenčnímu produktu.

   Hodnocení bezpečnosti poskytlo tyto závěry:

   • Analýza těchto AE svědčí o srovnatelné bezpečnosti testovaného produktu:

     o Výskyt AE v léčené skupině se spolehlivě neliší od výskytu AE v kontrolní skupině (p = 0,7058; Pearsonův χ2 test).

     o AE vazba na testovaný produkt byla nejvíce charakterizována jako „pravděpodobná“; ani u tohoto parametru nebyly statisticky významné meziskupinové rozdíly (p = 0,073).

     • Závažnost AE byla nejvíce charakterizována jako mírná; ani u tohoto parametru nebyly statisticky významné meziskupinové rozdíly (p = 0,0863).
   • Analýza laboratorních nálezů pacientů identifikovala statisticky spolehlivé rozdíly u určitých parametrů (hemoglobin, ESR, AST, ALT, urea, celkový bilirubin, celková bílkovina, specifická hmotnost moči). Tyto rozdíly jsou však spojeny s osobnostními rysy pacientů.

   Na základě všech kritérií specifikovaných v Protokolu klinického hodnocení tedy testovaný produkt Dorzol a referenční produkt Trusopt® vykazují blízké parametry účinnosti a bezpečnosti. Neexistují žádné statisticky významné rozdíly mezi skupinami podle žádného testovaného kritéria účinnosti. Rozdíly v účinnosti mezi testovaným a referenčním přípravkem podle primárního kritéria nepřesahují hranici neinferiority 1,5 mm Hg. Výše uvedené poskytuje závěr o testovaném produktu Dorzol noninferiority vs. referenční produkt Trusopt®.