Badanie porównawcze kropli do oczu Dorzol, 20 mg/ml w porównaniu z kroplami do oczu Trusopt®, 20 mg/ml

Tytuł badania:

Randomizowane, otwarte, kontrolowane, porównawcze badanie skuteczności i bezpieczeństwa kropli do oczu Dorzol, 20 mg/mL, producent: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Chorwacja, vs. Trusopt® krople do oczu, 20 mg/mL, producent: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Francja, u pacjentów z jaskrą pierwotną otwartego kąta.

Protokół nr DORZOL-10/2015, wersja nr 1.0 z dnia 25.10.2015 r. RCT nr 629 z 07.09.2016 Śledczy

1. Abdulaeva Elmira Abdulaevna (Ośrodek testowy nr 4)
2. Eryomina Alyona Victorovna (Ośrodek testowy nr 6)
3. Lisitsyn Alexey Borisovich (Obiekt testowy nr 7)

4. Doga Alexander Victorovich (Obiekt testowy nr 8) Obiekt testowy nr 4. Państwowa autonomiczna instytucja opieki zdrowotnej „Republikański Kliniczny Szpital Okulistyczny Ministerstwa Zdrowia Republiki Tatarstanu”, 420012, Republika Tatarstanu, Kazań, ul. Butlerova 14.

   Numer 6. Federalna państwowa autonomiczna instytucja „Acad. SN Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex”, Ministerstwo Zdrowia Federacji Rosyjskiej, 127486, Moskwa, Beskudnikovsky Blvd., 59A.

   Nr 7. Państwowy Zakład Opieki Zdrowotnej Obwodu Jarosławskiego „Szpital Kliniczny nr 8”, 150030. Jarosław, autostrada Suzdalskoe, 39.

   nr 8. Federalna państwowa autonomiczna instytucja „Acad. SN Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex”, Ministerstwo Zdrowia Federacji Rosyjskiej, 127486, Moskwa, Beskudnikovsky Blvd., 59A.

   Okres nauki:

   Data rejestracji pierwszego pacjenta: 5 kwietnia 2017 r. Data zakończenia badania: 1 września 2018 r. Faza III (badanie bezpieczeństwa i skuteczności)

   Cel badania:

   Celem badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa kropli do oczu Dorzol 20 mg/ml, producenta: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Chorwacja, przeznaczonych do obniżania podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjentów z jaskrą pierwotną otwartego kąta (JPOG) vs. Krople do oczu Trusopt®, 20 mg/ml, producent: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Francja.

   Zadania studyjne:

   • Udowodnić, że produkt testowy nie jest gorszy od produktu referencyjnego u pacjentów z jaskrą pierwotną otwartego kąta przesączania.
   • Wykazać, że produkt testowy jest tak samo bezpieczny jak produkt referencyjny u pacjentów z jaskrą pierwotną otwartego kąta.

   Projekt badania:

   Wieloośrodkowe, prospektywne, otwarte, randomizowane, porównawcze, kontrolowane badanie z równoległymi ramionami oceniające skuteczność i bezpieczeństwo u pacjentów z określoną chorobą.

   Osoby badane: 118 pacjentów (59 osób w każdej grupie) z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym wywołanym przez jaskrę pierwotną otwartego kąta (POAG), mężczyźni i kobiety w wieku od 18 do 75 lat, spełniający kryteria włączenia i wyłączenia.

   Randomizowani pacjenci: 118 Wyrzuceni: 1 Populacja według protokołu: 117 Populacja bezpieczeństwa: 118

   Kryteria przyjęcia:

   • Kobiety lub mężczyźni w wieku od 18 do 75 lat.
   • Rozpoznana jaskra pierwotna otwartego kąta I i II stopnia w jednym lub obu oczach.
   • IOP = 21-27 mm Hg (według tonometrii aplanacyjnej Goldmanna).
   • Ostrość wzroku 0,3 lub lepsza na badanym oku.
   • Pacjenci, którzy podpisali świadomą zgodę na udział w badaniu.
   • Dla kobiet w wieku rozrodczym - negatywny wynik testu ciążowego i zgoda na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji przez cały czas trwania badania.

   Kryteria wyłączenia:

   • Przeciwwskazania lub nadwrażliwość na substancję czynną (dorzolamid) lub na substancje pomocnicze.
   • Jedyne oko.
   • Ostrość wzroku ˂ 0,3 po korekcji.
   • Czynny zakaźny proces zapalny na badanym oku w ciągu 3 miesięcy przed badaniem wstępnym.
   • Wyraźne ubytki pola widzenia (jaskra z otwartym kątem przesączania III i IV stopnia).
   • IOP ˃ 27 mm Hg lub ˂ 21 mm Hg przy pomiarze IOP o godzinie 10.00 (±1 h) w dowolnym oku w dniu wizyty przesiewowej.
   • Zamknięty lub prawie zamknięty kąt komory przedniej (ACA) lub historia zamknięcia ostrego kąta.
   • Interwencje chirurgiczne i laserowe oka w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
   • Wyraźne zmętnienie błony śluzowej oka utrudniające ocenę skuteczności leczenia.
   • Inne choroby oczu mogące wpływać na dynamikę parametrów stosowanych do oceny skuteczności leczenia.
   • Stany zapalne oka i przydatków (zapalenie powiek, zapalenie spojówek).
   • Przewlekła choroba nerek (klirens kreatyniny ˂ 30 ml/min).
   • Kwasica hiperchloremiczna.
   • Jednoczesne podawanie doustnych inhibitorów anhydrazy węglanowej.
   • Dzieci i młodzież poniżej 18 lat.
   • Udział pacjenta w innym badaniu klinicznym w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
   • Wszelkie zaburzenia/stany ogólnoustrojowe lub psychiczne (niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niewyrównana cukrzyca, ciężkie zaburzenia czynności nerek) lub istotne klinicznie nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych podczas badania przesiewowego, które w opinii badacza mogą narazić pacjenta na znaczne ryzyko lub wpłynąć na wyniki badania, lub znacząco wpłynąć na możliwość udziału pacjenta w badaniu.
   • Pacjent, który prawdopodobnie nie spełni wymagań protokołu, np. nie jest skłonny do współpracy i ma małe szanse na ukończenie badania.
   • Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym odmawiający stosowania skutecznych metod antykoncepcji.
   • Kobiety w okresie ciąży i karmienia piersią. Rodzaj farmakoterapii

   Produkt testowy:

   Nazwa handlowa: Dorzol Substancja czynna: dorzolamid Postać farmaceutyczna: krople do oczu Dawkowanie: 20 mg/ml Dawkowanie i sposób podawania: Wkraplanie do worka spojówkowego 1 kropli 3 razy dziennie przez 12 tygodni.

   Producent: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Chorwacja

   Opis i oznakowanie produktu referencyjnego:

   Nazwa handlowa: Trusopt® Substancja czynna: dorzolamid Postać farmaceutyczna: krople do oczu Dawkowanie: 20 mg/ml Dawkowanie i sposób podawania: 3 razy dziennie Producent: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Francja Czas trwania badania: Badanie przesiewowe: 7 dni. Leczenie produktem porównawczym trwało 12 tygodni (84±2 dni). Okres obserwacji: 7 dni. Całkowity czas trwania badania na pacjenta nie przekraczał 99 ± 2 dni.

   Skuteczność ustala się na podstawie analizy parametrów w następujący sposób:

   Główny punkt końcowy

   • Średnia zmiana IOP od wartości wyjściowej.

   Drugorzędowe punkty końcowe

   • Stopień obniżenia IOP do poziomu docelowego ≤ 18 mm Hg.
   • Wskaźnik redukcji IOP większy niż 20%.
   • Wskaźnik redukcji IOP większy niż 30%. Ocena bezpieczeństwa
   • Występowanie zdarzeń niepożądanych w mniejszym lub większym stopniu związanych z badanym produktem lub produktem referencyjnym, w tym ocenianych na podstawie wyników badań laboratoryjnych.
   • Bezpieczeństwo leczenia ocenia się na podstawie rejestracji zdarzeń niepożądanych poprzez analizę dolegliwości i objawów, ocenę i interpretację wyników monitoringu instrumentalnego (biomikroskopia, oftalmoskopia, pomiary IOP, perymetria) oraz badań laboratoryjnych.

   Analiza statystyczna Analizę statystyczną przeprowadzono z wykorzystaniem oprogramowania Statsoft Statistica Professional 13 oraz Microsoft Excel 2016.

   Do oceny normalności rozkładu cech ilościowych zastosowano test Shapiro-Wilka. Testy parametryczne zastosowano do testowania hipotez statystycznych dla parametrów o rozkładzie normalnym, natomiast testy nieparametryczne zastosowano dla parametrów o wariancji rozkładu. Do porównania badanych grup pod względem cech ilościowych zastosowano test t-Studenta oraz test U Manna-Whitneya. Porównanie parametrów wewnątrzgrupowych przed i po leczeniu przeprowadzono za pomocą testu t dla próbek zależnych lub testu Wilcoxona. Porównania wewnątrzgrupowe przeprowadzono również za pomocą nieparametrycznej ANOVA z powtarzanymi pomiarami (test Friedmana). Cechy jakościowe analizowano za pomocą testu χ2 Pearsona lub dokładnego testu Fishera (jeśli częstość występowania cechy w co najmniej jednej podgrupie wynosiła ≤ 5).

   Statystycznie istotne są różnice z wartościami p < 0,05. Analiza skuteczności produktów porównawczych prowadzi do wniosku

   • Równoważność produktu testowego Dorzol, krople do oczu (JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Chorwacja) w porównaniu z produktem referencyjnym Trusopt®, krople do oczu (Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Francja) według pierwszorzędowego punktu końcowego:

     • Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic międzygrupowych dotyczących średniej zmiany ciśnienia wewnątrzgałkowego w stosunku do wartości wyjściowej ani w grupie leczonej, ani w grupie kontrolnej (p = 0,1609; test U Manna-Whitneya).
     • Różnice w skuteczności między produktem testowym a produktem referencyjnym według głównego kryterium nie przekraczają marginesu równoważności 1,5 mm Hg.

   Przeprowadzono również międzygrupowe porównania skuteczności produktów porównawczych według drugorzędowych punktów końcowych, ze statystyczną istotnością różnic międzygrupowych ocenianych dla populacji ITT i PP:

   • ITT

     o Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic międzygrupowych dotyczących stopnia obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego do docelowego poziomu ≤ 18 mm Hg ani w grupie leczonej, ani w grupie kontrolnej (p = 0,5727; test χ2 Pearsona), co wskazuje na niegorszą skuteczność Dorzola pod względem tego parametru względem produkt referencyjny.

     o Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic międzygrupowych dotyczących wskaźnika obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego większego niż 20% podczas wizyty 5 w porównaniu z wartością wyjściową podczas wizyty 1 przed podaniem dawki, ani w grupie leczonej, ani w grupie kontrolnej (p = 0,5661; test χ2 Pearsona), co wskazuje na Niegorszość Dorzola według tego parametru w porównaniu z produktem referencyjnym.

     o Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic międzygrupowych dotyczących wskaźnika obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego większego niż 30% podczas wizyty 5 w porównaniu z wartością wyjściową podczas wizyty 1 przed podaniem dawki, ani w grupie leczonej, ani w grupie kontrolnej (p = 0,4524; test χ2 Pearsona), co wskazuje na Niegorszość Dorzola według tego parametru w porównaniu z produktem referencyjnym.

   • PP o Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic międzygrupowych dotyczących stopnia obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego do docelowego poziomu ≤ 18 mm Hg ani w grupie leczonej, ani w grupie kontrolnej (p = 0,5212; test χ2 Pearsona), co wskazuje na nie mniejszą skuteczność Dorzola pod względem tego parametru vs. produkt referencyjny.

     o Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic międzygrupowych dotyczących wskaźnika obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego większego niż 20% podczas wizyty 5 w porównaniu z wartością wyjściową podczas wizyty 1 przed podaniem dawki, ani w grupie leczonej, ani w grupie kontrolnej (p = 0,6494; test χ2 Pearsona), co wskazuje na Niegorszość Dorzola według tego parametru w porównaniu z produktem referencyjnym.

     • Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic międzygrupowych dotyczących wskaźnika obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego większego niż 30% podczas wizyty 5 w stosunku do wartości wyjściowych podczas wizyty 1 przed podaniem dawki, ani w grupie leczonej, ani w grupie kontrolnej (p = 0,4769; test χ2 Pearsona), co wskazuje na działanie leku Dorzol noninferiority według tego parametru w stosunku do produktu referencyjnego.

   Ocena bezpieczeństwa dała następujące wnioski:

   • Analiza tych zdarzeń niepożądanych wskazuje na porównywalne bezpieczeństwo produktu testowego:

     o Występowanie AE w grupie leczonej nie różni się wiarygodnie od występowania AE w grupie kontrolnej (p = 0,7058; test χ2 Pearsona).

     o związek AE z produktem testowym był najczęściej określany jako „prawdopodobny”; nie wystąpiły istotne statystycznie różnice międzygrupowe również pod względem tego parametru (p = 0,073).

     • Nasilenie AE było najczęściej określane jako łagodne; nie było również istotnych statystycznie różnic międzygrupowych według tego parametru (p = 0,0863).
   • Analiza wyników badań laboratoryjnych pacjentów wykazała statystycznie wiarygodne różnice w zakresie niektórych parametrów (hemoglobina, OB, AST, ALT, mocznik, bilirubina całkowita, białko całkowite, ciężar właściwy moczu). Różnice te są jednak związane z cechami osobowości pacjentów.

   Tym samym, w oparciu o wszystkie kryteria określone w Protokole Badania Klinicznego, produkt testowy Dorzol i produkt referencyjny Trusopt® wykazują zbliżone parametry skuteczności i bezpieczeństwa. Nie ma statystycznie istotnych różnic między grupami według jakichkolwiek testowanych kryteriów skuteczności. Różnice w skuteczności między produktem testowym a produktem referencyjnym według głównego kryterium nie przekraczają marginesu równoważności 1,5 mm Hg. Powyżej stwierdzono, że produkt testowy Dorzol nie jest gorszy od produktu referencyjnego Trusopt®.