Jämförande studie av Dorzol ögondroppar, 20 mg/ml kontra Trusopt® ögondroppar, 20 mg/ml

Studiens titel:

En randomiserad, öppen, kontrollerad, jämförande studie av effekt och säkerhet av Dorzol ögondroppar, 20 mg/ml, tillverkare: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatien, vs. Trusopt® ögondroppar, 20 mg/ml, tillverkare: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankrike, hos patienter med primär öppenvinkelglaukom.

Protokoll nr. DORZOL-10/2015, version nr. 1.0 av 25.10.2015 RCT nr 629 av 2016-09-07 Utredare

1. Abdulaeva Elmira Abdulaevna (testanläggning nr 4)
2. Eryomina Alyona Victorovna (Testanläggning nr 6)
3. Lisitsyn Alexey Borisovich (Testanläggning nr 7)

4. Doga Alexander Victorovich (Testanläggning No.8) Testfaciliteter No.4. Statens autonoma sjukvårdsinstitution "Republican Clinical Oftalmological Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan", 420012, Republic of Tatarstan, Kazan, Butlerova St., 14.

   Nr 6. Federal state autonom institution 'Acad. S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex', Ryska federationens hälsoministerium, 127486, Moskva, Beskudnikovsky Blvd., 59A.

   Nr.7. Statens sjukvårdsinstitution i Yaroslavl-regionen 'Clinical Hospital No. 8', 150030. Yaroslavl, Suzdalskoe Highway, 39.

   Nr 8. Federal state autonom institution 'Acad. S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex', Ryska federationens hälsoministerium, 127486, Moskva, Beskudnikovsky Blvd., 59A.

   Studieperiod:

   Första patientregistreringsdatum: 5 april 2017 Studiens slutdatum: 1 september 2018 Fas III (en säkerhets- och effektstudie)

   Studiemål:

   Målet med studien var att utvärdera effektiviteten och säkerheten av Dorzol ögondroppar, 20 mg/ml, tillverkare: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatien, utformade för att minska förhöjt intraokulärt tryck hos patienter med primär öppenvinkelglaukom (POAG), vs. Trusopt® ögondroppar, 20 mg/ml, tillverkare: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankrike.

   Studieuppgifter:

   • Bevisa noninferiority av testet jämfört med referensprodukten hos patienter med primär öppenvinkelglaukom.
   • Bevisa att testprodukten är lika säker som referensprodukten hos patienter med primär öppenvinkelglaukom.

   Studera design:

   En multicenter, prospektiv, öppen, randomiserad, jämförande, kontrollerad, parallellarmsstudie som utvärderar effektivitet och säkerhet hos patienter med en specifik sjukdom.

   Studiepersoner: 118 patienter (59 försökspersoner i varje grupp) med förhöjt intraokulärt tryck inducerat av primär öppenvinkelglaukom (POAG), män och kvinnor i åldersgruppen 18 till 75 år i enlighet med inklusions- och uteslutningskriterierna.

   Patienter randomiserade: 118 Avhopp: 1 Per protokollpopulation: 117 Säkerhetspopulation: 118

   Inklusionskriterier:

   • Kvinnor eller män i åldersgruppen 18 till 75 år.
   • Etablerat stadium I och II primärt öppenvinkelglaukom i ett eller båda ögonen.
   • IOP = 21-27 mm Hg (genom Goldmann applanationstonometri).
   • Synskärpa 0,3 eller bättre på det testade ögat.
   • Patienter som har undertecknat ett informerat samtycke att delta i studien.
   • För kvinnor i fertil ålder - ett negativt graviditetstest och samtycke till att använda pålitliga preventivmetoder under hela studien.

   Exklusions kriterier:

   • Kontraindikationer eller överkänslighet mot den aktiva ingrediensen (dorzolamid) eller hjälpämnen.
   • Det enda ögat.
   • Synskärpa ˂ 0,3 efter korrigering.
   • En aktiv infektiös inflammatorisk process på det testade ögat inom 3 månader före läkarundersökning före studien.
   • Uttalade synfältsdefekter (stadium III och IV öppenvinkelglaukom).
   • IOP ˃ 27 mm Hg eller ˂ 21 mm Hg som vid IOP-mätning kl. 10.00. (±1 h) i något av ögonen på screeningbesöksdagen.
   • Stängd eller nästan stängd främre kammarvinkel (ACA) eller historia av akut vinkel nära.
   • Kirurgiska och laser ögoningrepp under de senaste 3 månaderna.
   • Uppenbar opacifiering av okulära medier hindrar utvärderingen av behandlingens effektivitet.
   • Andra ögonsjukdomar som kan påverka dynamiken hos de parametrar som används för utvärdering av behandlingens effekt.
   • Inflammatoriska tillstånd i ögat och bihang (blefarit, konjunktivit).
   • Kronisk njursjukdom (kreatininclearance ˂ 30 ml/min).
   • Hyperkloremisk acidos.
   • Samtidig administrering av orala kolsyraanhydrashämmare.
   • Barn och ungdomar under 18 år.
   • Patientens deltagande i en annan klinisk prövning under de senaste 3 månaderna.
   • Varje systemisk eller mental störning/tillstånd (ohanterbar arteriell hypertoni, dekompenserad diabetes mellitus, gravt nedsatt njurfunktion) eller kliniskt relevanta onormala laboratorietester vid screening som, enligt utredarens uppfattning, kan utsätta en patient för en betydande risk, eller äventyra studieresultaten, eller märkbart påverka möjligheten för patienten att delta i studien.
   • En patient som sannolikt inte kommer att följa protokollkraven, är t.ex. ovillig att samarbeta och kommer sannolikt inte att slutföra studien.
   • Kvinnor och män i reproduktiv ålder vägrar att använda effektiva preventivmedel.
   • Kvinnor under graviditet och amning. Typ av drogterapi

   Testprodukt:

   Handelsnamn: Dorzol Aktiv ingrediens: dorzolamid Läkemedelsform: ögondroppar Dosering: 20 mg/ml Dosering och administreringssätt: Instillation i konjunktivalsäcken av 1 droppe 3 gånger dagligen i 12 veckor.

   Tillverkare: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatien

   Referensproduktbeskrivning och märkning:

   Handelsnamn: Trusopt® Aktiv ingrediens: dorzolamid Läkemedelsform: ögondroppar Dosering: 20 mg/ml Dosering och administreringssätt: 3 gånger dagligen Tillverkare: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankrike Studielängd: Screening: 7 dagar. Jämförelseproduktbehandlingen varade i 12 veckor (84±2 dagar). Uppföljningstid: 7 dagar. Den totala studielängden per patient översteg inte 99±2 dagar.

   Effekten fastställs baserat på analys av parametrarna enligt följande:

   Primär slutpunkt

   • Genomsnittlig IOP-förändring från baslinjen.

   Sekundära slutpunkter

   • IOP-reduktionshastighet till målnivån på ≤ 18 mm Hg.
   • IOP-reduktionsgrad större än 20 %.
   • IOP-reduktionsgrad större än 30 %. Säkerhetsutvärdering
   • Förekomst av biverkningar i mer eller mindre utsträckning kopplade till testet eller referensprodukten, inklusive sådana som utvärderats från laboratorietestresultat.
   • Behandlingssäkerheten utvärderas från registrering av biverkningar via analys av besvär och symtom, utvärdering och tolkning av resultaten av instrumentell övervakning (biomikroskopi, oftalmoskopi, IOP-mått, perimetri) och laboratorietester.

   Statistisk analys Statistisk analys utfördes med hjälp av programvaran Statsoft Statistica Professional 13 och Microsoft Excel 2016.

   Shapiro-Wilk-testet användes för att utvärdera normaliteten i fördelningen av kvantitativa attribut. Parametriska tester användes för att testa statistiska hypoteser för parametrar med normalfördelning, medan icke-parametriska tester användes för parametrar med variansen av fördelningen. Students t-test och Mann-Whitney U-test användes för att jämföra studiegrupperna i termer av kvantitativa attribut. Jämförelsen av intragruppparametrar före och efter behandling utfördes med användning av det beroende provets t-test eller Wilcoxon-testet. Intragruppsjämförelserna utfördes också med användning av icke-parametriska upprepade mätningar ANOVA (Friedman-testet). Kvalitativa attribut analyserades med Pearsons χ2-test eller Fishers exakta test (om attributincidensen i minst en undergrupp var ≤ 5).

   Statistiskt signifikanta är skillnader med p-värden < 0,05. Effektivitetsanalys av jämförelseprodukterna ger en slutsats om

   • Noninferiority av testprodukten Dorzol, ögondroppar (JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatien) jämfört med referensprodukten Trusopt®, ögondroppar (Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankrike) med den primära endpointen:

     • Inga statistiskt signifikanta skillnader mellan grupper har observerats avseende en genomsnittlig intraokulär tryckförändring från baslinjen, varken i behandlings- eller kontrollgruppen (p = 0,1609; Mann-Whitney U-test).
     • Effektskillnaderna mellan test- och referensprodukten enligt det primära kriteriet överstiger inte non-inferiority-marginalen på 1,5 mm Hg.

   Effektjämförelser mellan grupper av jämförelseprodukterna med de sekundära effektmåtten har också utförts, med statistisk signifikans av skillnader mellan grupperna utvärderade för ITT- och PP-populationer:

   • ITT

     o Inga statistiskt signifikanta skillnader mellan grupper har observerats beträffande IOP-reduktionshastigheten till målnivån på ≤ 18 mm Hg, vare sig i behandlings- eller kontrollgruppen (p = 0,5727; Pearsons χ2-test), vilket indikerar Dorzols noninferioritet med denna parameter jämfört med referensprodukt.

     o Inga statistiskt signifikanta skillnader mellan grupper har observerats beträffande IOP-reduktionshastigheten större än 20 % vid besök 5 från baslinjen vid besök 1 fördos, varken i behandlings- eller kontrollgruppen (p = 0,5661; Pearsons χ2-test), vilket tyder på Dorzol noninferiority av denna parameter jämfört med referensprodukt.

     o Inga statistiskt signifikanta skillnader mellan grupper har observerats beträffande IOP-reduktionshastigheten större än 30 % vid besök 5 från baslinjen vid besök 1 fördos, varken i behandlings- eller kontrollgruppen (p = 0,4524; Pearsons χ2-test), vilket är indikativt för Dorzol noninferiority av denna parameter jämfört med referensprodukt.

   • PP o Inga statistiskt signifikanta skillnader mellan grupper har observerats beträffande IOP-reduktionshastigheten till målnivån på ≤ 18 mm Hg, vare sig i behandlings- eller kontrollgruppen (p = 0,5212; Pearsons χ2-test), vilket tyder på Dorzols noninferioritet med denna parameter kontra referensprodukt.

     o Inga statistiskt signifikanta skillnader mellan grupper har observerats beträffande IOP-reduktionshastigheten större än 20 % vid besök 5 från baslinjen vid besök 1 fördos, varken i behandlings- eller kontrollgruppen (p = 0,6494; Pearsons χ2-test), vilket tyder på Dorzol noninferiority av denna parameter jämfört med referensprodukt.

     • Inga statistiskt signifikanta skillnader mellan grupper har observerats beträffande IOP-reduktionshastigheten större än 30 % vid besök 5 från baslinjen vid besök 1 fördos, varken i behandlings- eller kontrollgruppen (p = 0,4769; Pearsons χ2-test), vilket är indikativt för Dorzol noninferiority av denna parameter jämfört med referensprodukt.

   Säkerhetsutvärderingen gav följande slutsatser:

   • Analys av dessa AE visar på jämförbar säkerhet för testprodukten:

     o AE-förekomst i behandlingsgruppen skiljer sig inte tillförlitligt från AE-förekomst i kontrollgruppen (p = 0,7058; Pearsons χ2-test).

     o AE-länk till testprodukten karakteriserades mest som "sannolik"; det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader mellan grupperna heller med denna parameter (p = 0,073).

     • Allvarlighetsgrad av biverkningar karakteriserades mest som mild; det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader mellan grupperna heller med denna parameter (p = 0,0863).
   • Analys av patienternas laboratorietest har identifierat statistiskt tillförlitliga skillnader med vissa parametrar (hemoglobin, ESR, AST, ALT, urea, totalt bilirubin, totalt protein, urinspecifik vikt). Dessa skillnader är dock kopplade till patienternas personlighetsdrag.

   Baserat på alla kriterier som specificeras i det kliniska prövningsprotokollet, visar testprodukten Dorzol och referensprodukten Trusopt® nära effektivitets- och säkerhetsparametrar. Det finns inga statistiskt signifikanta skillnader mellan grupperna enligt några testade effektivitetskriterier. Effektskillnaderna mellan test- och referensprodukten enligt det primära kriteriet överstiger inte non-inferiority-marginalen på 1,5 mm Hg. Ovanstående ger en slutsats om testprodukten Dorzol noninferiority vs. referensprodukt Trusopt®.