Vergleichsstudie von Dorzol-Augentropfen, 20 mg/ml, und Trusopt®-Augentropfen, 20 mg/ml

Studientitel:

Eine randomisierte, offene, kontrollierte Vergleichsstudie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Dorzol-Augentropfen, 20 mg/ml, Hersteller: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatien, vs. Trusopt®-Augentropfen, 20 mg/ml, Hersteller: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankreich, bei Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom.

Protokoll Nr. DORZOL-10/2015, Version Nr. 1.0 vom 25.10.2015 RCT Nr. 629 vom 07.09.2016 Ermittler

1. Abdulaeva Elmira Abdulaevna (Testanlage Nr. 4)
2. Eryomina Alyona Victorovna (Testanlage Nr.6)
3. Lisitsyn Alexey Borisovich (Testanlage Nr. 7)

4. Doga Alexander Victorovich (Testanlage Nr.8) Testanlage Nr.4. Staatliche autonome Gesundheitseinrichtung „Republikanisches Klinisches Ophthalmologisches Krankenhaus des Gesundheitsministeriums der Republik Tatarstan“, 420012, Republik Tatarstan, Kasan, Butlerova Str., 14.

   Nr. 6. Landesautonome Einrichtung „Acad. S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex“, Gesundheitsministerium der Russischen Föderation, 127486, Moskau, Beskudnikovsky Blvd., 59A.

   Nr.7. Staatliche Gesundheitseinrichtung der Region Jaroslawl „Klinisches Krankenhaus Nr. 8“, 150030. Jaroslawl, Susdalskoje-Autobahn, 39.

   Nr.8. Landesautonome Einrichtung „Acad. S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex“, Gesundheitsministerium der Russischen Föderation, 127486, Moskau, Beskudnikovsky Blvd., 59A.

   Studiendauer:

   Datum der ersten Patientenaufnahme: 5. April 2017 Abschlussdatum der Studie: 1. September 2018 Phase III (eine Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie)

   Studienziel:

   Das Ziel der Studie bestand darin, die Wirksamkeit und Sicherheit von Dorzol-Augentropfen, 20 mg/ml, Hersteller: JADRAN – GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatien, zu bewerten, die zur Senkung des erhöhten Augeninnendrucks bei Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom (POAG) im Vergleich zu Augentropfen entwickelt wurden. Trusopt® Augentropfen, 20 mg/ml, Hersteller: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankreich.

   Lernaufgaben:

   • Beweisen Sie die Nichtunterlegenheit des Tests gegenüber dem Referenzprodukt bei Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom.
   • Beweisen Sie, dass das Testprodukt bei Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom genauso sicher ist wie das Referenzprodukt.

   Studiendesign:

   Eine multizentrische, prospektive, offene, randomisierte, vergleichende, kontrollierte, parallelarmige Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit einer bestimmten Krankheit.

   Studienteilnehmer: 118 Patienten (59 Probanden in jeder Gruppe) mit erhöhtem Augeninnendruck infolge eines primären Offenwinkelglaukoms (POAG), Männer und Frauen im Alter von 18 bis 75 Jahren, entsprechend den Einschluss- und Ausschlusskriterien.

   Randomisierte Patienten: 118 Studienabbrecher: 1 Pro-Protokoll-Population: 117 Sicherheitspopulation: 118

   Einschlusskriterien:

   • Frauen oder Männer im Alter von 18 bis 75 Jahren.
   • Festgestelltes primäres Offenwinkelglaukom im Stadium I und II in einem oder beiden Augen.
   • Augeninnendruck = 21–27 mm Hg (durch Goldmann-Applanationstonometrie).
   • Sehschärfe 0,3 oder besser auf dem getesteten Auge.
   • Patienten, die eine Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie unterzeichnet haben.
   • Für Frauen im gebärfähigen Alter: ein negativer Schwangerschaftstest und die Zustimmung zur Anwendung zuverlässiger Verhütungsmethoden während der gesamten Studie.

   Ausschlusskriterien:

   • Gegenanzeigen oder Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff (Dorzolamid) oder Hilfsstoffe.
   • Das einzige Auge.
   • Sehschärfe ˂ 0,3 nach Korrektur.
   • Ein aktiver infektiöser Entzündungsprozess am getesteten Auge innerhalb von 3 Monaten vor der ärztlichen Untersuchung vor dem Studium.
   • Ausgeprägte Gesichtsfeldausfälle (Offenwinkelglaukom im Stadium III und IV).
   • IOD ˃ 27 mm Hg oder ˂ 21 mm Hg wie bei der IOD-Messung um 10.00 Uhr. (±1 h) in einem der Augen am Tag des Screening-Besuchs.
   • Geschlossener oder nahezu geschlossener Vorderkammerwinkel (ACA) oder akuter Winkelverschluss in der Vorgeschichte.
   • Chirurgische und Laser-Augeneingriffe in den letzten 3 Monaten.
   • Offensichtliche Trübung der Augenmedien, die die Beurteilung der Wirksamkeit der Behandlung behindert.
   • Andere Augenerkrankungen, die die Dynamik der für die Bewertung der Behandlungswirksamkeit verwendeten Parameter beeinflussen können.
   • Entzündliche Erkrankungen des Auges und der Augenanhangsgebilde (Blepharitis, Konjunktivitis).
   • Chronische Nierenerkrankung (Kreatinin-Clearance ˂ 30 ml/min).
   • Hyperchlorämische Azidose.
   • Gleichzeitige Gabe von oralen Carboanhydrasehemmern.
   • Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren.
   • Die Teilnahme des Patienten an einer anderen klinischen Studie in den letzten 3 Monaten.
   • Jede systemische oder psychische Störung/Zustand (unkontrollierbare arterielle Hypertonie, dekompensierter Diabetes mellitus, schwere Nierenfunktionsstörung) oder klinisch relevante abnormale Labortests beim Screening, die nach Ansicht des Prüfarztes einen Patienten einem erheblichen Risiko aussetzen oder die Studienergebnisse beeinträchtigen können, oder die Möglichkeit des Patienten, an der Studie teilzunehmen, erheblich beeinträchtigen.
   • Ein Patient, bei dem es unwahrscheinlich ist, dass er die Protokollanforderungen einhält, ist z. B. nicht zur Kooperation bereit und wird die Studie wahrscheinlich nicht abschließen.
   • Frauen und Männer im gebärfähigen Alter, die sich weigern, wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
   • Frauen während der Schwangerschaft und Stillzeit. Art der medikamentösen Therapie

   Testprodukt:

   Handelsname: Dorzol Wirkstoff: Dorzolamid Darreichungsform: Augentropfen Dosierung: 20 mg/ml Dosierung und Art der Anwendung: 12 Wochen lang dreimal täglich 1 Tropfen in den Bindehautsack einträufeln.

   Hersteller: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatien

   Referenzproduktbeschreibung und -kennzeichnung:

   Handelsname: Trusopt® Wirkstoff: Dorzolamid Darreichungsform: Augentropfen Dosierung: 20 mg/ml Dosierung und Art der Verabreichung: 3-mal täglich Hersteller: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankreich Studiendauer: Screening: 7 Tage. Die Behandlung mit dem Vergleichsprodukt dauerte 12 Wochen (84 ± 2 Tage). Nachbeobachtungszeitraum: 7 Tage. Die gesamte Studiendauer pro Patient betrug nicht mehr als 99 ± 2 Tage.

   Die Wirksamkeit wird anhand der folgenden Parameteranalyse ermittelt:

   Primärer Endpunkt

   • Mittlere IOD-Änderung gegenüber dem Ausgangswert.

   Sekundäre Endpunkte

   • IOD-Reduktionsrate auf den Zielwert von ≤ 18 mm Hg.
   • IOD-Reduktionsrate größer als 20 %.
   • IOD-Reduktionsrate größer als 30 %. Sicherheitsbewertung
   • Auftreten unerwünschter Ereignisse, die mehr oder weniger stark mit dem Test- oder Referenzprodukt in Zusammenhang stehen, einschließlich solcher, die anhand von Labortestergebnissen ermittelt wurden.
   • Die Behandlungssicherheit wird anhand der Erfassung unerwünschter Ereignisse, der Analyse von Beschwerden und Symptomen, der Auswertung und Interpretation der Ergebnisse der instrumentellen Überwachung (Biomikroskopie, Ophthalmoskopie, Augeninnendruckmessungen, Perimetrie) und Labortests bewertet.

   Statistische Analyse Die statistische Analyse wurde mit der Software Statsoft Statistica Professional 13 und Microsoft Excel 2016 durchgeführt.

   Der Shapiro-Wilk-Test wurde verwendet, um die Normalverteilung quantitativer Merkmale zu bewerten. Parametrische Tests wurden zum Testen statistischer Hypothesen für Parameter mit der Normalverteilung verwendet, während nichtparametrische Tests für Parameter mit der Varianz der Verteilung verwendet wurden. Für den Vergleich der Studiengruppen hinsichtlich quantitativer Merkmale wurden der Student-T-Test und der Mann-Whitney-U-Test verwendet. Der Vergleich der gruppeninternen Parameter vor und nach der Behandlung wurde mithilfe des T-Tests für abhängige Stichproben oder des Wilcoxon-Tests durchgeführt. Die gruppeninternen Vergleiche wurden auch mithilfe der nichtparametrischen ANOVA mit wiederholten Messungen (Friedman-Test) durchgeführt. Qualitative Merkmale wurden mithilfe des Pearson-χ2-Tests oder des exakten Fisher-Tests analysiert (wenn die Attribut-Inzidenzrate in mindestens einer Untergruppe ≤ 5 war).

   Statistisch signifikant sind Unterschiede mit p-Werten < 0,05. Eine Wirksamkeitsanalyse der Vergleichsprodukte liefert eine Schlussfolgerung

   • Nichtunterlegenheit des Testprodukts Dorzol, Augentropfen (JADRAN – GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatien) gegenüber dem Referenzprodukt Trusopt®, Augentropfen (Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankreich) hinsichtlich des primären Endpunkts:

     • Es wurden weder in der Behandlungs- noch in der Kontrollgruppe statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich der Änderung des mittleren Augeninnendrucks gegenüber dem Ausgangswert beobachtet (p = 0,1609; Mann-Whitney-U-Test).
     • Die Wirksamkeitsunterschiede zwischen Test- und Referenzprodukt nach dem Primärkriterium überschreiten nicht die Nichtunterlegenheitsspanne von 1,5 mm Hg.

   Es wurden auch gruppenübergreifende Wirksamkeitsvergleiche der Vergleichsprodukte anhand der sekundären Endpunkte durchgeführt, wobei die statistische Signifikanz der gruppenübergreifenden Unterschiede für ITT- und PP-Populationen ausgewertet wurde:

   • ITT

     o Hinsichtlich der IOP-Reduktionsrate auf den Zielwert von ≤ 18 mm Hg wurden weder in der Behandlungs- noch in der Kontrollgruppe statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen beobachtet (p = 0,5727; Pearson-χ2-Test), was auf eine Nichtunterlegenheit von Dorzol bei diesem Parameter im Vergleich zu Dorzol hindeutet . Referenzprodukt.

     o Es wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich der IOP-Reduktionsrate von mehr als 20 % bei Besuch 5 gegenüber dem Ausgangswert bei Besuch 1 vor der Dosis beobachtet, weder in der Behandlungs- noch in der Kontrollgruppe (p = 0,5661; Pearson-χ2-Test), was ein Hinweis darauf ist Nichtunterlegenheit von Dorzol bei diesem Parameter gegenüber dem Referenzprodukt.

     o Es wurden weder in der Behandlungs- noch in der Kontrollgruppe statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich der IOP-Reduktionsrate von mehr als 30 % bei Besuch 5 gegenüber dem Ausgangswert bei Besuch 1 vor der Dosis beobachtet (p = 0,4524; Pearson-χ2-Test), was ein Hinweis darauf ist Nichtunterlegenheit von Dorzol bei diesem Parameter gegenüber dem Referenzprodukt.

   • PP o Es wurden weder in der Behandlungs- noch in der Kontrollgruppe statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich der IOD-Reduktionsrate auf den Zielwert von ≤ 18 mm Hg beobachtet (p = 0,5212; Pearson-χ2-Test), was auf die Nichtunterlegenheit von Dorzol in diesem Parameter hinweist im Vergleich zum Referenzprodukt.

     o Es wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen bezüglich der IOP-Reduktionsrate von mehr als 20 % bei Besuch 5 gegenüber dem Ausgangswert bei Besuch 1 vor der Dosis beobachtet, weder in der Behandlungs- noch in der Kontrollgruppe (p = 0,6494; Pearson-χ2-Test), was ein Hinweis darauf ist Nichtunterlegenheit von Dorzol bei diesem Parameter gegenüber dem Referenzprodukt.

     • Es wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich der IOP-Reduktionsrate von mehr als 30 % bei Besuch 5 gegenüber dem Ausgangswert bei Besuch 1 vor der Dosis beobachtet, weder in der Behandlungs- noch in der Kontrollgruppe (p = 0,4769; Pearson-χ2-Test), was auf Dorzol hinweist Nichtunterlegenheit dieses Parameters gegenüber dem Referenzprodukt.

   Die Sicherheitsbewertung ergab folgende Schlussfolgerungen:

   • Die Analyse dieser Nebenwirkungen weist auf eine vergleichbare Sicherheit des Testprodukts hin:

     o Das Auftreten von Nebenwirkungen in der Behandlungsgruppe unterscheidet sich nicht zuverlässig vom Auftreten von Nebenwirkungen in der Kontrollgruppe (p = 0,7058; Pearson-χ2-Test).

     o AE-Link zum Testprodukt wurde am häufigsten als „wahrscheinlich“ eingestuft; Auch bei diesem Parameter gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen (p = 0,073).

     • Der Schweregrad der AE wurde am häufigsten als mild beschrieben; Auch bei diesem Parameter gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen (p = 0,0863).
   • Die Analyse der Labortestergebnisse der Patienten hat statistisch zuverlässige Unterschiede bei bestimmten Parametern (Hämoglobin, ESR, AST, ALT, Harnstoff, Gesamtbilirubin, Gesamtprotein, spezifisches Gewicht des Urins) festgestellt. Diese Unterschiede hängen jedoch mit den Persönlichkeitsmerkmalen der Patienten zusammen.

   Basierend auf allen im klinischen Studienprotokoll festgelegten Kriterien weisen das Testprodukt Dorzol und das Referenzprodukt Trusopt® ähnliche Wirksamkeits- und Sicherheitsparameter auf. Es gibt keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich der getesteten Wirksamkeitskriterien. Die Wirksamkeitsunterschiede zwischen Test- und Referenzprodukt nach dem Primärkriterium überschreiten nicht die Nichtunterlegenheitsspanne von 1,5 mm Hg. Das oben Gesagte ermöglicht eine Schlussfolgerung zur Nichtunterlegenheit des Testprodukts Dorzol gegenüber dem Referenzprodukt Trusopt®.