Studio comparativo delle gocce oculari Dorzol, 20 mg/ml rispetto alle gocce oculari Trusopt®, 20 mg/ml

Titolo di studio:

Uno studio comparativo, randomizzato, in aperto, controllato, sull'efficacia e la sicurezza di Dorzol collirio, 20 mg/mL, produttore: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Croazia, rispetto a Trusopt® collirio, 20 mg/mL, produttore: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Francia, in pazienti con glaucoma primario ad angolo aperto.

Protocollo n. DORZOL-10/2015, versione n. 1.0 del 25.10.2015 RCT n. 629 del 07.09.2016 Investigatori

1. Abdulaeva Elmira Abdulaevna (impianto di prova n. 4)
2. Eryomina Alyona Victorovna (struttura di prova n. 6)
3. Lisitsyn Alexey Borisovich (struttura di prova n.7)

4. Doga Alexander Victorovich (Centro di prova n.8) Centro di prova n.4. Istituto sanitario statale autonomo "Republican Clinical Ophthalmological Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan", 420012, Republic of Tatarstan, Kazan, Butlerova St., 14.

   N.6. Ente autonomo statale federale 'Acad. SN Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex", Ministero della Salute della Federazione Russa, 127486, Mosca, Beskudnikovsky Blvd., 59A.

   N. 7. Istituto sanitario statale della regione di Yaroslavl "Ospedale clinico n. 8", 150030. Yaroslavl, autostrada Suzdalskoe, 39.

   N. 8. Ente autonomo statale federale 'Acad. SN Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex", Ministero della Salute della Federazione Russa, 127486, Mosca, Beskudnikovsky Blvd., 59A.

   Periodo di studio:

   Data di arruolamento del primo paziente: 5 aprile 2017 Data di completamento dello studio: 1 settembre 2018 Fase III (uno studio di sicurezza ed efficacia)

   Obiettivo dello studio:

   L'obiettivo dello studio era valutare l'efficacia e la sicurezza delle gocce oculari Dorzol, 20 mg/mL, produttore: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Croazia, progettate per ridurre la pressione intraoculare elevata nei pazienti con glaucoma primario ad angolo aperto (POAG), vs. Collirio Trusopt®, 20 mg/mL, produttore: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Francia.

   Compiti di studio:

   • Dimostrare la non inferiorità del test rispetto al prodotto di riferimento nei pazienti con glaucoma primario ad angolo aperto.
   • Dimostrare che il prodotto in esame è sicuro quanto il prodotto di riferimento nei pazienti con glaucoma primario ad angolo aperto.

   Disegno dello studio:

   Uno studio multicentrico, prospettico, in aperto, randomizzato, comparativo, controllato, a bracci paralleli che valuta l'efficacia e la sicurezza nei pazienti con una malattia specifica.

   Soggetti dello studio: 118 pazienti (59 soggetti in ciascun gruppo) con elevata pressione intraoculare indotta da glaucoma primario ad angolo aperto (POAG), maschi e femmine nella fascia di età da 18 a 75 anni conformi ai criteri di inclusione ed esclusione.

   Pazienti randomizzati: 118 Abbandoni: 1 Popolazione per protocollo: 117 Popolazione di sicurezza: 118

   Criterio di inclusione:

   • Donne o uomini nella fascia di età dai 18 ai 75 anni.
   • Glaucoma primario ad angolo aperto di stadio I e II accertato in uno o entrambi gli occhi.
   • IOP = 21-27 mm Hg (mediante tonometria ad applanazione Goldmann).
   • Acuità visiva 0,3 o migliore sull'occhio testato.
   • Pazienti che hanno firmato un consenso informato per partecipare allo studio.
   • Per le donne in età fertile: un test di gravidanza negativo e il consenso all'uso di metodi contraccettivi affidabili durante lo studio.

   Criteri di esclusione:

   • Controindicazioni o ipersensibilità al principio attivo (dorzolamide) o agli eccipienti.
   • L'unico occhio.
   • Acuità visiva ˂ 0,3 dopo la correzione.
   • Un processo infiammatorio infettivo attivo sull'occhio testato entro 3 mesi prima della visita medica pre-studio.
   • Difetti pronunciati del campo visivo (glaucoma ad angolo aperto III e IV stadio).
   • IOP ˃ 27 mm Hg o ˂ 21 mm Hg come alla IOP misurata alle 10:00 (±1 h) in uno qualsiasi degli occhi il giorno della visita di screening.
   • Angolo della camera anteriore chiuso o quasi chiuso (ACA) o anamnesi di chiusura dell'angolo acuto.
   • Interventi oculari chirurgici e laser negli ultimi 3 mesi.
   • Opacizzazione manifesta del mezzo oculare che ostacola la valutazione dell'efficacia del trattamento.
   • Altre patologie oculari che possono influenzare la dinamica dei parametri utilizzati per la valutazione dell'efficacia del trattamento.
   • Condizioni infiammatorie dell'occhio e degli annessi (blefarite, congiuntivite).
   • Malattia renale cronica (clearance della creatinina ˂ 30 ml/min).
   • Acidosi ipercloremica.
   • Somministrazione concomitante di inibitori orali dell'anidrasi carbonica.
   • Bambini e adolescenti sotto i 18 anni.
   • La partecipazione del paziente a un altro studio clinico negli ultimi 3 mesi.
   • Qualsiasi disturbo/condizione sistemica o mentale (ipertensione arteriosa non gestibile, diabete mellito scompensato, grave insufficienza renale) o test di laboratorio anormali clinicamente rilevanti allo screening che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono mettere un paziente a un rischio significativo o compromettere i risultati dello studio, o influenzare in modo apprezzabile la possibilità per il paziente di partecipare allo studio.
   • Un paziente che è improbabile che rispetti i requisiti del protocollo, ad esempio, non è disposto a collaborare ed è improbabile che completi lo studio.
   • Donne e uomini in età riproduttiva che si rifiutano di utilizzare metodi contraccettivi efficaci.
   • Femmine durante la gravidanza e l'allattamento. Tipo di terapia farmacologica

   Prodotto di prova:

   Nome commerciale: Dorzol Principio attivo: dorzolamide Forma farmaceutica: collirio Dosaggio: 20 mg/mL Posologia e modalità di somministrazione: Instillazione nel sacco congiuntivale di 1 goccia 3 volte al giorno per 12 settimane.

   Produttore: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Croazia

   Descrizione ed etichettatura del prodotto di riferimento:

   Nome commerciale: Trusopt® Principio attivo: dorzolamide Forma farmaceutica: collirio Dosaggio: 20 mg/mL Posologia e modalità di somministrazione: 3 volte al giorno Produttore: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Francia Durata dello studio: Screening: 7 giorni. Il trattamento con il prodotto di confronto è durato 12 settimane (84±2 giorni). Periodo di follow-up: 7 giorni. La durata complessiva dello studio per paziente non ha superato i 99±2 giorni.

   L'efficacia è stabilita sulla base dell'analisi dei parametri come segue:

   Punto finale primario

   • Variazione media della PIO rispetto al basale.

   Endpoint secondari

   • Tasso di riduzione della PIO al livello target di ≤ 18 mm Hg.
   • Tasso di riduzione della PIO superiore al 20%.
   • Tasso di riduzione della PIO superiore al 30%. Valutazione della sicurezza
   • Incidenza di eventi avversi in misura maggiore o minore legati al test o al prodotto di riferimento, compresi quelli valutati dai risultati dei test di laboratorio.
   • La sicurezza del trattamento viene valutata dalla registrazione degli eventi avversi attraverso l'analisi dei disturbi e dei sintomi, la valutazione e l'interpretazione dei risultati del monitoraggio strumentale (biomicroscopia, oftalmoscopia, misure IOP, perimetria) e test di laboratorio.

   Analisi statistica L'analisi statistica è stata eseguita utilizzando il software Statsoft Statistica Professional 13 e Microsoft Excel 2016.

   Il test di Shapiro-Wilk è stato utilizzato per valutare la normalità della distribuzione degli attributi quantitativi. I test parametrici sono stati utilizzati per testare ipotesi statistiche per i parametri con la distribuzione normale, mentre i test non parametrici sono stati utilizzati per i parametri con la varianza della distribuzione. Il test t di Student e il test U di Mann-Whitney sono stati utilizzati per confrontare i gruppi di studio in termini di attributi quantitativi. Il confronto dei parametri intragruppo prima e dopo il trattamento è stato eseguito utilizzando il test t dei campioni dipendenti o il test di Wilcoxon. I confronti infragruppo sono stati eseguiti anche utilizzando misure ripetute non parametriche ANOVA (il test di Friedman). Gli attributi qualitativi sono stati analizzati utilizzando il test χ2 di Pearson o il test esatto di Fisher (se il tasso di incidenza degli attributi in almeno un sottogruppo era ≤ 5).

   Statisticamente significative sono le differenze con p-value <0,05. L'analisi di efficacia dei prodotti di confronto fornisce una conclusione in merito

   • Non inferiorità del prodotto di prova Dorzol, collirio (JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Croazia) rispetto al prodotto di riferimento Trusopt®, collirio (Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Francia) per l'endpoint primario:

     • Non sono state osservate differenze tra i gruppi statisticamente significative per quanto riguarda una variazione media della pressione intraoculare rispetto al basale nel gruppo di trattamento o di controllo (p = 0,1609; Mann-Whitney U test).
     • Le differenze di efficacia tra il test e il prodotto di riferimento in base al criterio primario non superano il margine di non inferiorità di 1,5 mm Hg.

   Sono stati inoltre eseguiti confronti di efficacia intergruppo dei prodotti di confronto in base agli endpoint secondari, con significatività statistica delle differenze intergruppo valutate per le popolazioni ITT e PP:

   • ITT

     o Non sono state osservate differenze tra i gruppi statisticamente significative per quanto riguarda il tasso di riduzione della PIO al livello target di ≤ 18 mm Hg nel gruppo di trattamento o di controllo (p = 0,5727; test χ2 di Pearson), che è indicativo della non inferiorità di Dorzol per questo parametro rispetto a prodotto di riferimento.

     o Non sono state osservate differenze tra i gruppi statisticamente significative per quanto riguarda il tasso di riduzione della PIO superiore al 20% alla visita 5 rispetto al basale alla visita 1 prima della somministrazione nel gruppo di trattamento o di controllo (p = 0,5661; test χ2 di Pearson), che è indicativo di Non inferiorità di Dorzol per questo parametro rispetto al prodotto di riferimento.

     o Non sono state osservate differenze tra i gruppi statisticamente significative per quanto riguarda il tasso di riduzione della PIO superiore al 30% alla visita 5 rispetto al basale alla visita 1 prima della somministrazione nel gruppo di trattamento o di controllo (p = 0,4524; test χ2 di Pearson), che è indicativo di Non inferiorità di Dorzol per questo parametro rispetto al prodotto di riferimento.

   • PP o Non sono state osservate differenze tra i gruppi statisticamente significative per quanto riguarda il tasso di riduzione della PIO al livello target di ≤ 18 mm Hg nel gruppo di trattamento o di controllo (p = 0,5212; test χ2 di Pearson), che è indicativo della non inferiorità di Dorzol rispetto a questo parametro rispetto al prodotto di riferimento.

     o Non sono state osservate differenze tra i gruppi statisticamente significative per quanto riguarda il tasso di riduzione della PIO superiore al 20% alla visita 5 rispetto al basale alla visita 1 prima della somministrazione nel gruppo di trattamento o di controllo (p = 0,6494; test χ2 di Pearson), che è indicativo di Non inferiorità di Dorzol per questo parametro rispetto al prodotto di riferimento.

     • Non sono state osservate differenze intergruppo statisticamente significative per quanto riguarda il tasso di riduzione della PIO superiore al 30% alla visita 5 rispetto al basale alla visita 1 prima della somministrazione nel gruppo di trattamento o di controllo (p = 0,4769; test χ2 di Pearson), che è indicativo di Dorzol non inferiorità per questo parametro rispetto al prodotto di riferimento.

   La valutazione della sicurezza prevedeva le seguenti conclusioni:

   • L'analisi di questi eventi avversi è indicativa di una sicurezza comparabile del prodotto in esame:

     o L'insorgenza di AE nel gruppo di trattamento non differisce in modo affidabile dall'insorgenza di AE nel gruppo di controllo (p = 0,7058; test χ2 di Pearson).

     o il collegamento AE al prodotto di prova è stato caratterizzato principalmente come "probabile"; non ci sono state differenze tra i gruppi statisticamente significative neanche per questo parametro (p = 0,073).

     • La gravità dell'evento avverso è stata per lo più caratterizzata come lieve; non ci sono state differenze tra i gruppi statisticamente significative neanche per questo parametro (p = 0,0863).
   • L'analisi dei risultati dei test di laboratorio dei pazienti ha identificato differenze statisticamente affidabili rispetto a determinati parametri (emoglobina, VES, AST, ALT, urea, bilirubina totale, proteine ​​totali, peso specifico delle urine). Tuttavia, queste differenze sono legate ai tratti della personalità dei pazienti.

   Pertanto, sulla base di tutti i criteri specificati nel protocollo di sperimentazione clinica, il prodotto di prova Dorzol e il prodotto di riferimento Trusopt® dimostrano parametri di efficacia e sicurezza ravvicinati. Non ci sono differenze tra i gruppi statisticamente significative per nessun criterio di efficacia testato. Le differenze di efficacia tra il test e il prodotto di riferimento in base al criterio primario non superano il margine di non inferiorità di 1,5 mm Hg. Quanto sopra esposto fornisce una conclusione sulla non inferiorità del prodotto di prova Dorzol rispetto al prodotto di riferimento Trusopt®.