Vergelijkende studie van Dorzol oogdruppels, 20 mg/ml Versus Trusopt® oogdruppels, 20 mg/ml

Studietitel:

Een gerandomiseerde, open-label, gecontroleerde, vergelijkende studie van werkzaamheid en veiligheid van Dorzol-oogdruppels, 20 mg/ml, fabrikant: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatië, vs. Trusopt®-oogdruppels, 20 mg/ml, fabrikant: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankrijk, bij patiënten met primair openkamerhoekglaucoom.

Protocol nr. DORZOL-10/2015, versie nr. 1.0 van 25.10.2015 RCT nr. 629 van 07.09.2016 Onderzoekers

1. Abdulaeva Elmira Abdulaevna (testfaciliteit nr. 4)
2. Eryomina Alyona Victorovna (testfaciliteit nr. 6)
3. Lisitsyn Alexey Borisovich (testfaciliteit nr. 7)

4. Doga Alexander Victorovich (testfaciliteit nr. 8) Testfaciliteiten nr. 4. Staatsautonome zorginstelling 'Republican Clinical Oftalmological Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan', 420012, Republic of Tatarstan, Kazan, Butlerova St., 14.

   Nummer 6. Autonoom instituut van de federale staat 'Acad. S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex', Ministerie van Volksgezondheid van de Russische Federatie, 127486, Moskou, Beskudnikovsky Blvd., 59A.

   Nr.7. Staatsgezondheidszorginstelling van de regio Yaroslavl 'Clinical Hospital No. 8', 150030. Yaroslavl, Suzdalskoe Highway, 39.

   Nr.8. Autonoom instituut van de federale staat 'Acad. S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex', Ministerie van Volksgezondheid van de Russische Federatie, 127486, Moskou, Beskudnikovsky Blvd., 59A.

   Studeer periode:

   Eerste inschrijvingsdatum patiënt: 5 april 2017 Voltooiingsdatum onderzoek: 1 september 2018 Fase III (een onderzoek naar veiligheid en werkzaamheid)

   Studiedoel:

   Het onderzoeksdoel was het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van Dorzol-oogdruppels, 20 mg/ml, fabrikant: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatië, ontworpen om verhoogde intraoculaire druk te verminderen bij patiënten met primair openkamerhoekglaucoom (POAG), vs. Trusopt® oogdruppels, 20 mg/ml, fabrikant: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankrijk.

   Studietaken:

   • Bewijs non-inferioriteit van het test- versus referentieproduct bij patiënten met primair openkamerhoekglaucoom.
   • Bewijs dat het testproduct even veilig is als het referentieproduct bij patiënten met primair openkamerhoekglaucoom.

   Studie ontwerp:

   Een multicenter, prospectief, open-label, gerandomiseerd, vergelijkend, gecontroleerd onderzoek met parallelle armen ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid bij patiënten met een specifieke ziekte.

   Onderzoeksonderwerpen: 118 patiënten (59 proefpersonen in elke groep) met verhoogde intraoculaire druk geïnduceerd door primair openhoekglaucoom (POAG), mannen en vrouwen in de leeftijdscategorie van 18 tot 75 jaar conform de in- en uitsluitingscriteria.

   Gerandomiseerde patiënten: 118 Uitvallers: 1 Per protocolpopulatie: 117 Veiligheidspopulatie: 118

   Inclusiecriteria:

   • Vrouwen of mannen in de leeftijdscategorie van 18 tot 75 jaar.
   • Gevestigd stadium I en II primair openkamerhoekglaucoom in één of beide ogen.
   • IOP = 21-27 mm Hg (volgens Goldmann applanatie-tonometrie).
   • Gezichtsscherpte 0,3 of beter op het geteste oog.
   • Patiënten die een geïnformeerde toestemming hebben ondertekend om deel te nemen aan het onderzoek.
   • Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd - een negatieve zwangerschapstest en toestemming voor het gebruik van betrouwbare anticonceptiemethoden tijdens het onderzoek.

   Uitsluitingscriteria:

   • Contra-indicaties of overgevoeligheid voor de werkzame stof (dorzolamide) of hulpstoffen.
   • Het enige oog.
   • Gezichtsscherpte ˂ 0,3 na correctie.
   • Een actief infectieus ontstekingsproces op het geteste oog binnen 3 maanden voorafgaand aan het medisch onderzoek voorafgaand aan de studie.
   • Uitgesproken gezichtsvelddefecten (openkamerhoekglaucoom in stadium III en IV).
   • IOP ˃ 27 mm Hg of ˂ 21 mm Hg zoals bij de IOP meting om 10.00 uur (±1 uur) in een van de ogen op de dag van het screeningsbezoek.
   • Gesloten of bijna gesloten voorkamerhoek (ACA) of voorgeschiedenis van acute hoekafsluiting.
   • Chirurgische en ooglaserbehandelingen in de afgelopen 3 maanden.
   • Duidelijke vertroebeling van de oculaire media die de evaluatie van de werkzaamheid van de behandeling belemmert.
   • Andere oogziekten die van invloed kunnen zijn op de dynamiek van de parameters die worden gebruikt voor de evaluatie van de werkzaamheid van de behandeling.
   • Ontstekingsaandoeningen van het oog en aanhangsels (blefaritis, conjunctivitis).
   • Chronische nierziekte (creatinineklaring ˂ 30 ml/min).
   • Hyperchloremische acidose.
   • Gelijktijdige toediening van orale koolzuuranhydraseremmers.
   • Kinderen en adolescenten onder de 18 jaar.
   • De deelname van de patiënt aan een ander klinisch onderzoek gedurende de laatste 3 maanden.
   • Elke systemische of mentale stoornis/aandoening (onbeheersbare arteriële hypertensie, gedecompenseerde diabetes mellitus, ernstige nierfunctiestoornis) of klinisch relevante abnormale laboratoriumtests bij screening die, naar de mening van de onderzoeker, een patiënt een aanzienlijk risico kunnen opleveren of de onderzoeksresultaten in gevaar kunnen brengen, of de mogelijkheid voor de patiënt om aan het onderzoek deel te nemen aanzienlijk beïnvloeden.
   • Een patiënt die bijvoorbeeld waarschijnlijk niet aan de protocolvereisten zal voldoen, is niet geneigd tot medewerking en zal het onderzoek waarschijnlijk niet voltooien.
   • Vrouwen en mannen in de vruchtbare leeftijd die weigeren effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken.
   • Vrouwtjes tijdens zwangerschap en borstvoeding. Medicamenteuze therapie type

   Testproduct:

   Handelsnaam: Dorzol Werkzame stof: dorzolamide Farmaceutische vorm: oogdruppels Dosering: 20 mg/ml Dosering en wijze van toediening: Instillatie in de conjunctivale zak van 1 druppel 3 maal daags gedurende 12 weken.

   Fabrikant: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatië

   Referentieproductbeschrijving en etikettering:

   Handelsnaam: Trusopt® Werkzame stof: dorzolamide Farmaceutische vorm: oogdruppels Dosering: 20 mg/ml Dosering en wijze van toediening: 3 maal daags Fabrikant: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankrijk Studieduur: Screening: 7 dagen. De behandeling met het vergelijkingsproduct duurde 12 weken (84 ± 2 dagen). Vervolgperiode: 7 dagen. De totale duur van het onderzoek per patiënt was niet langer dan 99 ± 2 dagen.

   De werkzaamheid wordt als volgt vastgesteld op basis van analyse van de parameters:

   Primair eindpunt

   • Gemiddelde IOD-verandering vanaf baseline.

   Secundaire eindpunten

   • IOD-reductiesnelheid tot het streefniveau van ≤ 18 mm Hg.
   • IOP-reductiepercentage meer dan 20%.
   • IOP-reductiepercentage meer dan 30%. Veiligheidsevaluatie
   • Incidentie van bijwerkingen die in meer of mindere mate verband houden met het test- of referentieproduct, inclusief die welke zijn beoordeeld op basis van laboratoriumtestresultaten.
   • De veiligheid van de behandeling wordt geëvalueerd door het registreren van bijwerkingen via analyse van klachten en symptomen, evaluatie en interpretatie van de bevindingen van instrumentele monitoring (biomicroscopie, oftalmoscopie, IOP-metingen, perimetrie) en laboratoriumtests.

   Statistische analyse Statistische analyse werd uitgevoerd met behulp van Statsoft Statistica Professional 13 en Microsoft Excel 2016-software.

   De Shapiro-Wilk-test werd gebruikt om de normaliteit van de distributie van kwantitatieve attributen te evalueren. Parametrische tests werden gebruikt voor het testen van statistische hypothesen voor parameters met de normale verdeling, terwijl niet-parametrische tests werden gebruikt voor parameters met de variantie van de verdeling. Student's t-test en Mann-Whitney U-test werden gebruikt voor het vergelijken van de studiegroepen in termen van kwantitatieve attributen. De vergelijking van intragroepparameters voor en na behandeling werd uitgevoerd met behulp van de afhankelijke monsters t-test of de Wilcoxon-test. De intragroepsvergelijkingen werden ook uitgevoerd met behulp van niet-parametrische ANOVA met herhaalde metingen (de Friedman-test). Kwalitatieve attributen werden geanalyseerd met Pearson's χ2-test of Fisher's exact-test (als de attribuutincidentie in ten minste één subgroep ≤ 5 was).

   Statistisch significant zijn verschillen met p-waarden < 0,05. Werkzaamheidsanalyse van de vergelijkingsproducten levert een conclusie op

   • Non-inferioriteit van het testproduct Dorzol, oogdruppels (JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatië) vs. referentieproduct Trusopt®, oogdruppels (Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankrijk) door het primaire eindpunt:

     • Er zijn geen statistisch significante intergroepsverschillen waargenomen met betrekking tot een gemiddelde intraoculaire drukverandering ten opzichte van de uitgangswaarde, zowel in de behandelings- als in de controlegroep (p = 0,1609; Mann-Whitney U-test).
     • De verschillen in werkzaamheid tussen het test- en referentieproduct volgens het primaire criterium zijn niet groter dan de non-inferioriteitsmarge van 1,5 mm Hg.

   Intergroepswerkzaamheidsvergelijkingen van de vergelijkingsproducten door de secundaire eindpunten zijn ook uitgevoerd, met statistische significantie van intergroepsverschillen geëvalueerd voor ITT- en PP-populaties:

   • ITT

     o Er zijn geen statistisch significante intergroepsverschillen waargenomen met betrekking tot het IOD-reductiepercentage tot het streefniveau van ≤ 18 mm Hg, noch in de behandelings- noch in de controlegroep (p = 0,5727; Pearson's χ2-test), wat een indicatie is van Dorzol-non-inferioriteit door deze parameter vs. referentieproduct.

     o Er zijn geen statistisch significante intergroepsverschillen waargenomen met betrekking tot het IOD-reductiepercentage van meer dan 20% bij bezoek 5 vanaf baseline bij bezoek 1 vóór de dosis, hetzij in de behandelings-, hetzij in de controlegroep (p = 0,5661; Pearson's χ2-test), wat wijst op Dorzol-non-inferioriteit door deze parameter vs. referentieproduct.

     o Er zijn geen statistisch significante intergroepsverschillen waargenomen met betrekking tot het IOD-reductiepercentage van meer dan 30% bij bezoek 5 vanaf baseline bij bezoek 1 voorafgaand aan de dosis, hetzij in de behandelings-, hetzij in de controlegroep (p = 0,4524; Pearson's χ2-test), wat indicatief is voor Dorzol-non-inferioriteit door deze parameter vs. referentieproduct.

   • PP o Er zijn geen statistisch significante intergroepsverschillen waargenomen met betrekking tot de IOP-reductiesnelheid tot het streefniveau van ≤ 18 mm Hg, noch in de behandelings- noch in de controlegroep (p = 0,5212; Pearson's χ2-test), wat indicatief is voor Dorzol-non-inferioriteit door deze parameter versus referentieproduct.

     o Er zijn geen statistisch significante intergroepsverschillen waargenomen met betrekking tot het IOD-reductiepercentage van meer dan 20% bij bezoek 5 ten opzichte van baseline bij bezoek 1 vóór de dosis, hetzij in de behandelings-, hetzij in de controlegroep (p = 0,6494; Pearson's χ2-test), wat indicatief is voor Dorzol-non-inferioriteit door deze parameter vs. referentieproduct.

     • Er zijn geen statistisch significante intergroepsverschillen waargenomen met betrekking tot het IOD-reductiepercentage van meer dan 30% bij bezoek 5 vanaf de uitgangswaarde bij bezoek 1 vóór de dosis, hetzij in de behandelings-, hetzij in de controlegroep (p = 0,4769; Pearson's χ2-test), wat indicatief is voor Dorzol non-inferioriteit door deze parameter vs. referentieproduct.

   De veiligheidsevaluatie leverde de volgende conclusies op:

   • Analyse van deze bijwerkingen is indicatief voor vergelijkbare veiligheid van het testproduct:

     o Het optreden van bijwerkingen in de behandelingsgroep verschilt niet betrouwbaar van het optreden van bijwerkingen in de controlegroep (p = 0,7058; Pearson's χ2 test).

     o AE-link naar het testproduct werd het meest gekarakteriseerd als 'waarschijnlijk'; er waren ook geen statistisch significante intergroepsverschillen door deze parameter (p = 0,073).

     • De ernst van AE werd het meest gekarakteriseerd als mild; er waren ook geen statistisch significante intergroepsverschillen door deze parameter (p = 0,0863).
   • Analyse van de laboratoriumtestbevindingen van de patiënten heeft statistisch betrouwbare verschillen geïdentificeerd door bepaalde parameters (hemoglobine, ESR, AST, ALT, ureum, totaal bilirubine, totaal eiwit, soortelijk gewicht van urine). Deze verschillen houden echter verband met de persoonlijkheidskenmerken van patiënten.

   Op basis van alle criteria die zijn gespecificeerd in het Clinical Trial Protocol, laten het testproduct Dorzol en het referentieproduct Trusopt® dus nauwe werkzaamheids- en veiligheidsparameters zien. Er zijn geen statistisch significante intergroepsverschillen op basis van geteste werkzaamheidscriteria. De verschillen in werkzaamheid tussen het test- en referentieproduct volgens het primaire criterium zijn niet groter dan de non-inferioriteitsmarge van 1,5 mm Hg. Het bovenstaande geeft een conclusie over het testproduct Dorzol non-inferioriteit vs. referentieproduct Trusopt®.