Estudo Comparativo do Colírio Dorzol, 20 mg/ml Versus Colírio Trusopt®, 20 mg/ml

Título do estudo:

Um estudo comparativo randomizado, aberto, controlado de eficácia e segurança do colírio Dorzol, 20 mg/mL, fabricante: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Croácia, vs. colírio Trusopt®, 20 mg/mL, fabricante: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, França, em pacientes com glaucoma primário de ângulo aberto.

Protocolo nº DORZOL-10/2015, versão nº 1.0 de 25.10.2015 RCT nº 629 de 07.09.2016 Investigadores

1. Abdulaeva Elmira Abdulaevna (instalação de teste nº 4)
2. Eryomina Alyona Victorovna (instalação de teste nº 6)
3. Lisitsyn Alexey Borisovich (instalação de teste nº 7)

4. Doga Alexander Victorovich (instalação de teste No.8) Instalações de teste No.4. Instituição de saúde autônoma estadual 'Hospital Oftalmológico Clínico Republicano do Ministério da Saúde da República do Tartaristão', 420012, República do Tartaristão, Kazan, Butlerova St., 14.

   Número 6. Instituição autônoma estadual federal 'Acad. S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex', Ministério da Saúde da Federação Russa, 127486, Moscou, Beskudnikovsky Blvd., 59A.

   Nº 7. Instituição de saúde estadual da região de Yaroslavl 'Clinical Hospital No. 8', 150030. Yaroslavl, Rodovia Suzdalskoe, 39.

   nº 8. Instituição autônoma estadual federal 'Acad. S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex', Ministério da Saúde da Federação Russa, 127486, Moscou, Beskudnikovsky Blvd., 59A.

   Período de estudos:

   Data de inscrição do primeiro paciente: 5 de abril de 2017 Data de conclusão do estudo: 1º de setembro de 2018 Fase III (um estudo de segurança e eficácia)

   Objetivo do estudo:

   O objetivo do estudo foi avaliar a eficácia e a segurança do colírio Dorzol, 20 mg/mL, fabricante: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Croácia, desenvolvido para reduzir a pressão intraocular elevada em pacientes com glaucoma primário de ângulo aberto (GPAA), vs. Trusopt® colírio, 20 mg/mL, fabricante: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, França.

   Tarefas de estudo:

   • Comprovar a não inferioridade do produto teste versus referência em pacientes com glaucoma primário de ângulo aberto.
   • Provar que o produto de teste é tão seguro quanto o produto de referência em pacientes com glaucoma primário de ângulo aberto.

   Design de estudo:

   Um estudo multicêntrico, prospectivo, aberto, randomizado, comparativo, controlado, de braços paralelos avaliando a eficácia e a segurança em pacientes com uma doença específica.

   Sujeitos do estudo: 118 pacientes (59 indivíduos em cada grupo) com pressão intraocular elevada induzida por glaucoma primário de ângulo aberto (GPAA), homens e mulheres na faixa etária de 18 a 75 anos de acordo com os critérios de inclusão e exclusão.

   Pacientes randomizados: 118 Desistentes: 1 População por protocolo: 117 População de segurança: 118

   Critério de inclusão:

   • Mulheres ou homens na faixa etária de 18 a 75 anos.
   • Glaucoma primário de ângulo aberto em estágio I e II estabelecido em um ou ambos os olhos.
   • PIO = 21-27 mm Hg (pela tonometria de aplanação de Goldmann).
   • Acuidade visual de 0,3 ou melhor no olho testado.
   • Pacientes que assinaram um consentimento informado para participar do estudo.
   • Para mulheres com potencial para engravidar - um teste de gravidez negativo e consentimento para usar métodos contraceptivos confiáveis ​​durante o estudo.

   Critério de exclusão:

   • Contra-indicações ou hipersensibilidade ao princípio ativo (dorzolamida) ou excipientes.
   • O único olho.
   • Acuidade visual ˂ 0,3 após a correção.
   • Um processo inflamatório infeccioso ativo no olho testado dentro de 3 meses antes do exame médico pré-estudo.
   • Defeitos pronunciados do campo visual (glaucoma de ângulo aberto nos estágios III e IV).
   • PIO ˃ 27 mm Hg ou ˂ 21 mm Hg como na medição da PIO às 10h00 (±1 h) em qualquer um dos olhos no dia da visita de triagem.
   • Ângulo da câmara anterior fechado ou quase fechado (ACA) ou história de ângulo agudo próximo.
   • Intervenções oculares cirúrgicas e a laser nos últimos 3 meses.
   • Manifesta opacificação dos meios oculares dificultando a avaliação da eficácia do tratamento.
   • Outras doenças oculares que possam afetar a dinâmica dos parâmetros utilizados para avaliação da eficácia do tratamento.
   • Condições inflamatórias do olho e anexos (blefarite, conjuntivite).
   • Doença renal crônica (depuração de creatinina ˂ 30 mL/min).
   • Acidose hiperclorêmica.
   • Administração concomitante de inibidores orais da anidrase carbônica.
   • Crianças e adolescentes menores de 18 anos.
   • A participação do paciente em outro ensaio clínico nos últimos 3 meses.
   • Qualquer distúrbio/condição mental ou sistêmica (hipertensão arterial incontrolável, diabetes mellitus descompensada, insuficiência renal grave) ou exames laboratoriais anormais clinicamente relevantes na triagem que, na opinião do investigador, possam colocar um paciente em risco significativo ou comprometer os resultados do estudo, ou afetar consideravelmente a possibilidade de o paciente participar do estudo.
   • Um paciente que provavelmente não cumprirá os requisitos do protocolo, por exemplo, não está disposto a cooperar e provavelmente não concluirá o estudo.
   • Mulheres e homens em idade reprodutiva que se recusam a usar métodos contraceptivos eficazes.
   • Mulheres durante a gravidez e amamentação. Tipo de terapia medicamentosa

   Produto de teste:

   Nome comercial: Dorzol Princípio ativo: dorzolamida Forma farmacêutica: colírio Dosagem: 20 mg/mL Posologia e modo de administração: Instilação no saco conjuntival de 1 gota 3 vezes ao dia por 12 semanas.

   Fabricante: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Croácia

   Descrição e rotulagem do produto de referência:

   Nome comercial: Trusopt® Princípio ativo: dorzolamida Forma farmacêutica: colírio Dosagem: 20 mg/mL Posologia e modo de administração: 3 vezes ao dia Fabricante: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, França Duração do estudo: Triagem: 7 dias. O tratamento com o produto de comparação durou 12 semanas (84 ± 2 dias). Período de acompanhamento: 7 dias. A duração total do estudo por paciente não excedeu 99±2 dias.

   A eficácia é estabelecida com base na análise dos parâmetros a seguir:

   Endpoint primário

   • Alteração média da PIO a partir da linha de base.

   Pontos de extremidade secundários

   • Taxa de redução da PIO para o nível alvo de ≤ 18 mm Hg.
   • Taxa de redução da PIO superior a 20%.
   • Taxa de redução da PIO superior a 30%. Avaliação de segurança
   • Incidência de eventos adversos em maior ou menor grau relacionados ao teste ou produto de referência, incluindo aqueles avaliados a partir de resultados de testes laboratoriais.
   • A segurança do tratamento é avaliada a partir do registro de eventos adversos por meio da análise de queixas e sintomas, avaliação e interpretação dos achados da monitoração instrumental (biomicroscopia, oftalmoscopia, medidas de PIO, perimetria) e exames laboratoriais.

   Análise estatística A análise estatística foi realizada com os softwares Statsoft Statistica Professional 13 e Microsoft Excel 2016.

   O teste de Shapiro-Wilk foi utilizado para avaliar a normalidade da distribuição dos atributos quantitativos. Testes paramétricos foram usados ​​para testar hipóteses estatísticas para parâmetros com distribuição normal, enquanto testes não paramétricos foram usados ​​para parâmetros com variância da distribuição. O teste t de Student e o teste U de Mann-Whitney foram usados ​​para comparar os grupos de estudo em termos de atributos quantitativos. A comparação dos parâmetros intragrupo antes e após o tratamento foi realizada por meio do teste t de amostras dependentes ou teste de Wilcoxon. As comparações intragrupo também foram realizadas usando ANOVA de medidas repetidas não paramétricas (teste de Friedman). Os atributos qualitativos foram analisados ​​por meio do teste χ2 de Pearson ou teste exato de Fisher (se a taxa de incidência do atributo em pelo menos um subgrupo fosse ≤ 5).

   Estatisticamente significativas são as diferenças com valores de p < 0,05. A análise de eficácia dos produtos de comparação fornece uma conclusão sobre

   • Não inferioridade do produto de teste Dorzol, colírio (JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Croácia) vs. produto de referência Trusopt®, colírio (Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, França) pelo endpoint primário:

     • Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos em relação a uma alteração média da pressão intraocular desde a linha de base, tanto no grupo de tratamento quanto no grupo de controle (p = 0,1609; teste U de Mann-Whitney).
     • As diferenças de eficácia entre o teste e o produto de referência pelo critério primário não excedem a margem de não inferioridade de 1,5 mm Hg.

   Comparações de eficácia intergrupo dos produtos de comparação pelos endpoints secundários também foram realizadas, com significância estatística das diferenças intergrupos avaliadas para populações ITT e PP:

   • ITT

     o Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos em relação à taxa de redução da PIO para o nível alvo de ≤ 18 mm Hg no grupo de tratamento ou controle (p = 0,5727; teste χ2 de Pearson), o que é indicativo de não inferioridade de Dorzol por este parâmetro vs. .produto de referência.

     o Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos em relação à taxa de redução da PIO superior a 20% na visita 5 em relação à linha de base na visita 1 pré-dose no grupo de tratamento ou controle (p = 0,5661; teste χ2 de Pearson), o que é indicativo de Dorzol não inferioridade por este parâmetro vs. produto de referência.

     o Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos em relação à taxa de redução da PIO superior a 30% na visita 5 em relação ao valor basal na visita 1 pré-dose no grupo de tratamento ou controle (p = 0,4524; teste χ2 de Pearson), o que é indicativo de Dorzol não inferioridade por este parâmetro vs. produto de referência.

   • PP o Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos em relação à taxa de redução da PIO para o nível alvo de ≤ 18 mm Hg no grupo de tratamento ou controle (p = 0,5212; teste χ2 de Pearson), o que é indicativo de não inferioridade de Dorzol por esse parâmetro vs. produto de referência.

     o Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos em relação à taxa de redução da PIO superior a 20% na visita 5 em relação ao valor basal na visita 1 pré-dose no grupo de tratamento ou controle (p = 0,6494; teste χ2 de Pearson), o que é indicativo de Dorzol não inferioridade por este parâmetro vs. produto de referência.

     • Não foram observadas diferenças intergrupos estatisticamente significativas em relação à taxa de redução da PIO superior a 30% na visita 5 em relação ao valor basal na visita 1 pré-dose no grupo de tratamento ou controle (p = 0,4769; teste χ2 de Pearson), o que é indicativo de Dorzol não inferioridade por este parâmetro vs. produto de referência.

   A avaliação de segurança forneceu as seguintes conclusões:

   • A análise desses EAs é indicativa de segurança comparável do produto de teste:

     o A ocorrência de EA no grupo de tratamento não difere de forma confiável da ocorrência de EA no grupo de controle (p = 0,7058; teste χ2 de Pearson).

     o A ligação de EA ao produto em teste foi mais caracterizada como 'provável'; também não houve diferenças intergrupos estatisticamente significativas para este parâmetro (p = 0,073).

     • A gravidade do EA foi mais caracterizada como leve; também não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos por esse parâmetro (p = 0,0863).
   • A análise dos achados dos testes laboratoriais dos pacientes identificou diferenças estatisticamente confiáveis ​​por certos parâmetros (hemoglobina, ESR, AST, ALT, uréia, bilirrubina total, proteína total, gravidade específica da urina). No entanto, essas diferenças estão ligadas aos traços de personalidade dos pacientes.

   Assim, com base em todos os critérios especificados no Protocolo de Ensaio Clínico, o produto de teste Dorzol e o produto de referência Trusopt® demonstram parâmetros de eficácia e segurança próximos. Não há diferenças entre grupos estatisticamente significativas por quaisquer critérios de eficácia testados. As diferenças de eficácia entre o teste e o produto de referência pelo critério primário não excedem a margem de não inferioridade de 1,5 mm Hg. O exposto acima fornece uma conclusão sobre a não inferioridade do produto de teste Dorzol versus o produto de referência Trusopt®.