Sammenlignende studie av Dorzol øyedråper, 20 mg/ml versus Trusopt® øyedråper, 20 mg/ml

Studietittel:

En randomisert, åpen, kontrollert, sammenlignende studie av effekt og sikkerhet av Dorzol øyedråper, 20 mg/ml, produsent: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatia, vs. Trusopt® øyedråper, 20 mg/mL, produsent: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankrike, hos pasienter med primær åpenvinklet glaukom.

Protokoll nr. DORZOL-10/2015, versjon nr. 1.0 av 25.10.2015 RCT nr. 629 av 07.09.2016 Etterforskere

1. Abdulaeva Elmira Abdulaevna (testanlegg nr. 4)
2. Eryomina Alyona Victorovna (testanlegg nr. 6)
3. Lisitsyn Alexey Borisovich (testanlegg nr. 7)

4. Doga Alexander Victorovich (Testfasilitet No.8) Testfasilitet No.4. Statens autonome helseinstitusjon 'Republican Clinical Oftalmological Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan', 420012, Republic of Tatarstan, Kazan, Butlerova St., 14.

   Nr.6. Forbundsstatens autonome institusjon 'Acad. S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex', helsedepartementet i den russiske føderasjonen, 127486, Moskva, Beskudnikovsky Blvd., 59A.

   Nr.7. Statens helseinstitusjon i Yaroslavl-regionen 'Klinisk sykehus nr. 8', 150030. Yaroslavl, Suzdalskoe Highway, 39.

   Nr.8. Forbundsstatens autonome institusjon 'Acad. S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex', helsedepartementet i den russiske føderasjonen, 127486, Moskva, Beskudnikovsky Blvd., 59A.

   Studieperiode:

   Første pasientregistreringsdato: 5. april 2017 Studiens fullføringsdato: 1. september 2018 Fase III (en sikkerhets- og effektstudie)

   Studiemål:

   Studiens mål var å evaluere effektiviteten og sikkerheten til Dorzol øyedråper, 20 mg/ml, produsent: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatia, designet for å redusere forhøyet intraokulært trykk hos pasienter med primær åpenvinklet glaukom (POAG), vs. Trusopt® øyedråper, 20 mg/ml, produsent: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankrike.

   Studieoppgaver:

   • Bevis at testen ikke er underordnet i forhold til referanseproduktet hos pasienter med primær åpenvinklet glaukom.
   • Bevis at testproduktet er like trygt som referanseproduktet hos pasienter med primær åpenvinklet glaukom.

   Studere design:

   En multisenter, prospektiv, åpen, randomisert, komparativ, kontrollert, parallellarmstudie som evaluerer effektiviteten og sikkerheten hos pasienter med en spesifikk sykdom.

   Studiepersoner: 118 pasienter (59 personer i hver gruppe) med forhøyet intraokulært trykk indusert av primær åpenvinklet glaukom (POAG), menn og kvinner i aldersgruppen 18 til 75 år i samsvar med inklusjons- og eksklusjonskriteriene.

   Pasienter randomisert: 118 Frafall: 1 Per protokollpopulasjon: 117 Sikkerhetspopulasjon: 118

   Inklusjonskriterier:

   • Kvinner eller menn i aldersgruppen 18 til 75 år.
   • Etablert stadium I og II primært åpenvinklet glaukom i ett eller begge øyne.
   • IOP = 21-27 mm Hg (ved Goldmann applanasjonstonometri).
   • Synsstyrke 0,3 eller bedre på det testede øyet.
   • Pasienter som har signert et informert samtykke til å delta i studien.
   • For kvinner i fertil alder - en negativ graviditetstest og samtykke til å bruke pålitelige prevensjonsmetoder gjennom hele studien.

   Ekskluderingskriterier:

   • Kontraindikasjoner eller overfølsomhet overfor virkestoffet (dorzolamid) eller hjelpestoffer.
   • Det eneste øyet.
   • Synsstyrke ˂ 0,3 etter korrigering.
   • En aktiv infeksiøs inflammatorisk prosess på det testede øyet innen 3 måneder før medisinsk undersøkelse før studien.
   • Uttalte synsfeltdefekter (III og IV stadium åpenvinklet glaukom).
   • IOP ˃ 27 mm Hg eller ˂ 21 mm Hg som ved IOP-måling kl. 10.00. (±1 t) i noen av øynene på screeningbesøksdagen.
   • Lukket eller nesten lukket fremre kammervinkel (ACA) eller historie med akutt vinkel tett.
   • Kirurgiske og laser øyeintervensjoner de siste 3 månedene.
   • Manifest okulær mediaopacifisering hindrer evaluering av behandlingseffektivitet.
   • Andre øyesykdommer som kan påvirke dynamikken til parametrene som brukes for evaluering av behandlingseffektivitet.
   • Betennelsestilstander i øyet og vedheng (blefaritt, konjunktivitt).
   • Kronisk nyresykdom (kreatininclearance ˂ 30 ml/min).
   • Hyperkloremisk acidose.
   • Samtidig administrering av orale karboanhydrasehemmere.
   • Barn og ungdom under 18 år.
   • Pasientens deltakelse i en annen klinisk studie de siste 3 månedene.
   • Enhver systemisk eller mental lidelse/tilstand (uhåndterlig arteriell hypertensjon, dekompensert diabetes mellitus, alvorlig nedsatt nyrefunksjon) eller klinisk relevante unormale laboratorietester ved screening som, etter etterforskerens mening, kan sette en pasient i en betydelig risiko, eller kompromittere studieresultatene, eller vesentlig påvirke muligheten for pasienten til å delta i studien.
   • En pasient som neppe overholder protokollkravene, er for eksempel ikke disponert for samarbeid, og vil neppe fullføre studien.
   • Kvinner og menn i reproduktiv alder nekter å bruke effektive prevensjonsmetoder.
   • Kvinner under graviditet og amming. Type medikamentell behandling

   Test produkt:

   Handelsnavn: Dorzol Aktiv ingrediens: dorzolamid Farmasøytisk form: øyedråper Dosering: 20 mg/ml Dosering og administrasjonsmåte: Instillasjon i konjunktivalsekken av 1 dråpe 3 ganger daglig i 12 uker.

   Produsent: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatia

   Referanse produktbeskrivelse og merking:

   Handelsnavn: Trusopt® Aktiv ingrediens: dorzolamid Farmasøytisk form: øyedråper Dosering: 20 mg/ml Dosering og administrasjonsmåte: 3 ganger daglig Produsent: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankrike Studiens varighet: Screening: 7 dager. Sammenligningsproduktbehandlingen varte i 12 uker (84±2 dager). Oppfølgingstid: 7 dager. Den totale studievarigheten per pasient oversteg ikke 99±2 dager.

   Effekten fastsettes basert på analyse av parametrene som følger:

   Primært endepunkt

   • Gjennomsnittlig IOP-endring fra baseline.

   Sekundære endepunkter

   • IOP-reduksjonshastighet til målnivået på ≤ 18 mm Hg.
   • IOP-reduksjonsrate større enn 20 %.
   • IOP-reduksjonsrate større enn 30 %. Sikkerhetsvurdering
   • Forekomst av uønskede hendelser i større eller mindre grad knyttet til testen eller referanseproduktet, inkludert de som er evaluert fra laboratorietestfunn.
   • Behandlingssikkerhet evalueres fra registrering av uønskede hendelser via analyse av klager og symptomer, evaluering og tolkning av funnene fra instrumentell overvåking (biomikroskopi, oftalmoskopi, IOP-tiltak, perimetri) og laboratorietester.

   Statistisk analyse Statistisk analyse ble utført ved bruk av programvaren Statsoft Statistica Professional 13 og Microsoft Excel 2016.

   Shapiro-Wilk-testen ble brukt til å evaluere normaliteten til distribusjon av kvantitative attributter. Parametriske tester ble brukt for å teste statistiske hypoteser for parametere med normalfordelingen, mens ikke-parametriske tester ble brukt for parametere med variansen til fordelingen. Students t-test og Mann-Whitney U-test ble brukt for å sammenligne studiegruppene når det gjelder kvantitative attributter. Sammenligningen av intragruppeparametere før og etter behandling ble utført ved å bruke den avhengige prøvens t-test eller Wilcoxon-testen. Intragruppesammenlikningene ble også utført ved bruk av ikke-parametriske gjentatte målinger ANOVA (Friedman-testen). Kvalitative attributter ble analysert ved å bruke Pearsons χ2-test eller Fishers eksakte test (hvis attributtinsidensraten i minst én undergruppe var ≤ 5).

   Statistisk signifikante er forskjeller med p-verdier < 0,05. Effektanalyse av sammenligningsproduktene gir en konklusjon om

   • Noninferiority av testproduktet Dorzol, øyedråper (JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatia) vs. referanseprodukt Trusopt®, øyedråper (Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankrike) etter det primære endepunktet:

     • Ingen statistisk signifikante forskjeller mellom grupper er observert med hensyn til en gjennomsnittlig intraokulær trykkendring fra baseline verken i behandlings- eller kontrollgruppen (p = 0,1609; Mann-Whitney U-test).
     • Effektforskjellene mellom test- og referanseproduktet etter det primære kriteriet overstiger ikke non-inferiority-marginen på 1,5 mm Hg.

   Effektsammenlikninger mellom grupper av sammenligningsproduktene etter de sekundære endepunktene er også utført, med statistisk signifikans av intergruppeforskjeller evaluert for ITT- og PP-populasjoner:

   • ITT

     o Ingen statistisk signifikante forskjeller mellom grupper er observert med hensyn til IOP-reduksjonsraten til målnivået på ≤ 18 mm Hg verken i behandlings- eller kontrollgruppen (p = 0,5727; Pearsons χ2-test), noe som indikerer Dorzols noninferiority med denne parameteren vs. referanseprodukt.

     o Ingen statistisk signifikante forskjeller mellom grupper er observert angående IOP-reduksjonsraten større enn 20 % ved besøk 5 fra baseline ved besøk 1 førdose verken i behandlings- eller kontrollgruppen (p = 0,5661; Pearsons χ2-test), noe som indikerer Dorzol noninferiority av denne parameteren vs. referanseprodukt.

     o Ingen statistisk signifikante forskjeller mellom grupper er observert med hensyn til IOP-reduksjonsraten større enn 30 % ved besøk 5 fra baseline ved besøk 1 førdose verken i behandlings- eller kontrollgruppen (p = 0,4524; Pearsons χ2-test), som er indikativ for Dorzol noninferiority av denne parameteren vs. referanseprodukt.

   • PP o Ingen statistisk signifikante forskjeller mellom grupper har blitt observert med hensyn til IOP-reduksjonshastigheten til målnivået på ≤ 18 mm Hg verken i behandlings- eller kontrollgruppen (p = 0,5212; Pearsons χ2-test), noe som indikerer Dorzol noninferiority med denne parameteren kontra referanseprodukt.

     o Ingen statistisk signifikante forskjeller mellom grupper er observert med hensyn til IOP-reduksjonsraten større enn 20 % ved besøk 5 fra baseline ved besøk 1 førdose verken i behandlings- eller kontrollgruppen (p = 0,6494; Pearsons χ2-test), som er indikativ for Dorzol noninferiority av denne parameteren vs. referanseprodukt.

     • Ingen statistisk signifikante forskjeller mellom grupper er observert angående IOP-reduksjonsraten større enn 30 % ved besøk 5 fra baseline ved besøk 1 førdose verken i behandlings- eller kontrollgruppen (p = 0,4769; Pearsons χ2-test), som er indikativ for Dorzol noninferiority av denne parameteren vs. referanseprodukt.

   Sikkerhetsevalueringen ga konklusjonene som følger:

   • Analyse av disse AE-ene indikerer sammenlignbar sikkerhet for testproduktet:

     o AE-forekomst i behandlingsgruppen skiller seg ikke pålitelig fra AE-forekomst i kontrollgruppen (p = 0,7058; Pearsons χ2-test).

     o AE-kobling til testproduktet ble mest karakterisert som 'sannsynlig'; det var heller ingen statistisk signifikante intergruppeforskjeller med denne parameteren (p = 0,073).

     • Alvorlighetsgraden av AE ble mest karakterisert som mild; det var heller ingen statistisk signifikante intergruppeforskjeller med denne parameteren (p = 0,0863).
   • Analyse av pasientenes laboratorietestfunn har identifisert statistisk pålitelige forskjeller ved visse parametere (hemoglobin, ESR, AST, ALT, urea, total bilirubin, total protein, urin egenvekt). Disse forskjellene er imidlertid knyttet til pasientenes personlighetstrekk.

   Basert på alle kriterier spesifisert i Clinical Trial Protocol, demonstrerer testproduktet Dorzol og referanseproduktet Trusopt® nære effekt- og sikkerhetsparametere. Det er ingen statistisk signifikante forskjeller mellom grupper etter noen testede effektkriterier. Effektforskjellene mellom test- og referanseproduktet etter det primære kriteriet overstiger ikke non-inferiority-marginen på 1,5 mm Hg. Ovennevnte gir en konklusjon om testproduktet Dorzol noninferiority vs. referanseprodukt Trusopt®.