Sammenlignende undersøgelse af Dorzol øjendråber, 20 mg/ml versus Trusopt® øjendråber, 20 mg/ml

Undersøgelsens titel:

Et randomiseret, åbent, kontrolleret, sammenlignende studie af effektivitet og sikkerhed af Dorzol øjendråber, 20 mg/ml, producent: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatien, vs. Trusopt® øjendråber, 20 mg/mL, producent: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankrig, hos patienter med primær åbenvinklet glaukom.

Protokol nr. DORZOL-10/2015, version nr. 1.0 af 25.10.2015 RCT nr. 629 af 07.09.2016 Efterforskere

1. Abdulaeva Elmira Abdulaevna (testfacilitet nr. 4)
2. Eryomina Alyona Victorovna (testfacilitet nr. 6)
3. Lisitsyn Alexey Borisovich (testfacilitet nr. 7)

4. Doga Alexander Victorovich (Testfacilitet No.8) Testfaciliteter No.4. Statens autonome sundhedsinstitution 'Republican Clinical Ophthalmological Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan', 420012, Republic of Tatarstan, Kazan, Butlerova St., 14.

   nr. 6. Forbundsstatens autonome institution 'Acad. S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex', Sundhedsministeriet i Den Russiske Føderation, 127486, Moskva, Beskudnikovsky Blvd., 59A.

   Nr.7. Statens sundhedsinstitution i Yaroslavl-regionen 'Clinical Hospital No. 8', 150030. Yaroslavl, Suzdalskoe Highway, 39.

   Nr.8. Forbundsstatens autonome institution 'Acad. S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Interbranch Science and Technology Complex', Sundhedsministeriet i Den Russiske Føderation, 127486, Moskva, Beskudnikovsky Blvd., 59A.

   Studieperiode:

   Dato for første patientindskrivning: 5. april 2017 Studiets afslutningsdato: 1. september 2018 Fase III (et sikkerheds- og effektstudie)

   Studiemål:

   Formålet med undersøgelsen var at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​Dorzol øjendråber, 20 mg/ml, producent: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatien, designet til at reducere forhøjet intraokulært tryk hos patienter med primær åbenvinklet glaukom (POAG), vs. Trusopt® øjendråber, 20 mg/ml, producent: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankrig.

   Studieopgaver:

   • Bevis testens noninferioritet i forhold til referenceproduktet hos patienter med primær åbenvinklet glaukom.
   • Bevis, at testproduktet er lige så sikkert som referenceproduktet hos patienter med primær åbenvinklet glaukom.

   Studere design:

   Et multicenter, prospektivt, åbent, randomiseret, sammenlignende, kontrolleret, parallelarmsstudie, der evaluerer effektiviteten og sikkerheden hos patienter med en specifik sygdom.

   Forsøgspersoner: 118 patienter (59 forsøgspersoner i hver gruppe) med forhøjet intraokulært tryk induceret af primær åbenvinklet glaukom (POAG), mænd og kvinder i aldersgruppen 18 til 75 år i overensstemmelse med inklusions- og eksklusionskriterierne.

   Patienter randomiseret: 118 Frafald: 1 pr. protokolpopulation: 117 Sikkerhedspopulation: 118

   Inklusionskriterier:

   • Hunner eller mænd i aldersgruppen 18 til 75 år.
   • Etableret fase I og II primært åbenvinklet glaukom i det ene eller begge øjne.
   • IOP = 21-27 mm Hg (ved Goldmann applanations tonometri).
   • Synsstyrke 0,3 eller bedre på det testede øje.
   • Patienter, der har underskrevet et informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen.
   • For kvinder i den fødedygtige alder - en negativ graviditetstest og samtykke til at bruge pålidelige præventionsmetoder gennem hele undersøgelsen.

   Eksklusionskriterier:

   • Kontraindikationer eller overfølsomhed over for det aktive stof (dorzolamid) eller hjælpestoffer.
   • Det eneste øje.
   • Synsstyrke ˂ 0,3 efter korrektion.
   • En aktiv infektiøs inflammatorisk proces på det testede øje inden for 3 måneder før lægeundersøgelse før undersøgelse.
   • Udtalte synsfeltdefekter (åbenvinklet glaukom III og IV stadie).
   • IOP ˃ 27 mm Hg eller ˂ 21 mm Hg som ved IOP-måling kl. 10.00. (±1 h) i et af øjnene på screeningsbesøgsdagen.
   • Lukket eller næsten lukket anterior kammervinkel (ACA) eller historie med akut vinkel tæt.
   • Kirurgiske og laser øjeninterventioner over de sidste 3 måneder.
   • Manifest okulær medieopacificering hindrer evalueringen af ​​behandlingens effektivitet.
   • Andre øjensygdomme, der kan påvirke dynamikken i de parametre, der anvendes til evaluering af behandlingens effektivitet.
   • Betændelsestilstande i øjet og vedhæng (blepharitis, conjunctivitis).
   • Kronisk nyresygdom (kreatininclearance ˂ 30 ml/min).
   • Hyperchloræmisk acidose.
   • Samtidig administration af orale kulsyreanhydrasehæmmere.
   • Børn og unge under 18 år.
   • Patientens deltagelse i et andet klinisk forsøg i de sidste 3 måneder.
   • Enhver systemisk eller mental lidelse/tilstand (uhåndterlig arteriel hypertension, dekompenseret diabetes mellitus, alvorlig nyreinsufficiens) eller klinisk relevante unormale laboratorietests ved screening, som efter investigators mening kan sætte en patient i en betydelig risiko eller kompromittere undersøgelsesresultaterne, eller mærkbart påvirke patientens mulighed for at deltage i undersøgelsen.
   • En patient, der næppe overholder protokolkravene, er f.eks. ude af stand til at samarbejde og vil sandsynligvis ikke gennemføre undersøgelsen.
   • Kvinder og mænd i den fødedygtige alder nægter at bruge effektive præventionsmetoder.
   • Kvinder under graviditet og amning. Type lægemiddelterapi

   Test produkt:

   Handelsnavn: Dorzol Aktiv ingrediens: dorzolamid Lægemiddelform: øjendråber Dosering: 20 mg/ml Dosering og indgivelsesmåde: Inddrypning i bindehindesækken af ​​1 dråbe 3 gange dagligt i 12 uger.

   Producent: JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatien

   Reference produktbeskrivelse og mærkning:

   Handelsnavn: Trusopt® Aktiv ingrediens: dorzolamid Farmaceutisk form: øjendråber Dosering: 20 mg/ml Dosering og indgivelsesmåde: 3 gange dagligt Producent: Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankrig Undersøgelsesvarighed: Screening: 7 dage. Sammenligningsproduktbehandlingen varede i 12 uger (84±2 dage). Opfølgningsperiode: 7 dage. Den samlede undersøgelsesvarighed pr. patient oversteg ikke 99±2 dage.

   Effekten bestemmes ud fra analyse af parametrene som følger:

   Primært endepunkt

   • Gennemsnitlig IOP-ændring fra baseline.

   Sekundære endepunkter

   • IOP-reduktionshastighed til målniveauet på ≤ 18 mm Hg.
   • IOP-reduktionshastighed på mere end 20 %.
   • IOP-reduktionshastighed på mere end 30 %. Sikkerhedsvurdering
   • Forekomst af uønskede hændelser i større eller mindre grad knyttet til testen eller referenceproduktet, herunder dem, der er vurderet ud fra laboratorietestfund.
   • Behandlingssikkerheden evalueres ud fra registrering af uønskede hændelser via analyse af klager og symptomer, evaluering og fortolkning af resultaterne af instrumentel overvågning (biomikroskopi, oftalmoskopi, IOP-målinger, perimetri) og laboratorietests.

   Statistisk analyse Statistisk analyse blev udført ved hjælp af Statsoft Statistica Professional 13 og Microsoft Excel 2016-software.

   Shapiro-Wilk-testen blev brugt til at evaluere normaliteten af ​​fordelingen af ​​kvantitative egenskaber. Parametriske test blev brugt til at teste statistiske hypoteser for parametre med normalfordelingen, hvorimod ikke-parametriske test blev brugt til parametre med variansen af ​​fordelingen. Elevens t-test og Mann-Whitney U-test blev brugt til at sammenligne undersøgelsesgrupperne med hensyn til kvantitative egenskaber. Sammenligningen af ​​intragruppeparametre før og efter behandling blev udført under anvendelse af den afhængige prøvers t-test eller Wilcoxon-testen. Intragruppe-sammenligningerne blev også udført under anvendelse af ikke-parametriske gentagne målinger ANOVA (Friedman-testen). Kvalitative attributter blev analyseret ved hjælp af Pearsons χ2-test eller Fishers eksakte test (hvis attributincidensraten i mindst én undergruppe var ≤ 5).

   Statistisk signifikante er forskelle med p-værdier < 0,05. Effektivitetsanalyse af sammenligningsprodukterne giver en konklusion vedr

   • Noninferiority af testproduktet Dorzol, øjendråber (JADRAN - GALENSKI LABORATORIJ d.d., Kroatien) i forhold til referenceproduktet Trusopt®, øjendråber (Laboratoires Merck Sharp & Dohme-Chibret, Frankrig) ved det primære endepunkt:

     • Ingen statistisk signifikante forskelle mellem grupperne er blevet observeret med hensyn til en gennemsnitlig intraokulær trykændring fra baseline, hverken i behandlings- eller kontrolgruppen (p = 0,1609; Mann-Whitney U-test).
     • Effektforskellene mellem test- og referenceproduktet efter det primære kriterium overstiger ikke non-inferiority marginen på 1,5 mm Hg.

   Effektsammenligninger mellem grupper af sammenligningsprodukterne ved de sekundære endepunkter er også blevet udført med statistisk signifikans af intergruppeforskelle vurderet for ITT- og PP-populationer:

   • ITT

     o Ingen statistisk signifikante forskelle mellem grupperne er blevet observeret med hensyn til IOP-reduktionshastigheden til målniveauet på ≤ 18 mm Hg, hverken i behandlings- eller kontrolgruppen (p = 0,5727; Pearsons χ2-test), hvilket er indikativt for Dorzol-noninferioritet ved denne parameter vs. referenceprodukt.

     o Der er ikke observeret statistisk signifikante forskelle mellem grupperne med hensyn til IOP-reduktionsraten på mere end 20 % ved besøg 5 fra baseline ved besøg 1 præ-dosis, hverken i behandlings- eller kontrolgruppen (p = 0,5661; Pearsons χ2-test), hvilket er indikativt for Dorzol noninferiority af denne parameter i forhold til referenceprodukt.

     o Der er ikke observeret statistisk signifikante forskelle mellem grupperne med hensyn til IOP-reduktionsraten på mere end 30 % ved besøg 5 fra baseline ved besøg 1 prædosis, hverken i behandlings- eller kontrolgruppen (p = 0,4524; Pearsons χ2-test), hvilket er indikativt for Dorzol noninferiority af denne parameter i forhold til referenceprodukt.

   • PP o Der er ikke observeret statistisk signifikante forskelle mellem grupper med hensyn til IOP-reduktionshastigheden til målniveauet på ≤ 18 mm Hg, hverken i behandlings- eller kontrolgruppen (p = 0,5212; Pearson's χ2-test), hvilket indikerer Dorzol-noninferioritet med denne parameter vs. referenceprodukt.

     o Der er ikke observeret statistisk signifikante forskelle mellem grupper med hensyn til IOP-reduktionsraten på mere end 20 % ved besøg 5 fra baseline ved besøg 1 prædosis, hverken i behandlings- eller kontrolgruppen (p = 0,6494; Pearsons χ2-test), hvilket er indikativt for Dorzol noninferiority af denne parameter i forhold til referenceprodukt.

     • Der er ikke observeret statistisk signifikante forskelle mellem grupperne med hensyn til IOP-reduktionshastigheden på mere end 30 % ved besøg 5 fra baseline ved besøg 1 præ-dosis, hverken i behandlings- eller kontrolgruppen (p = 0,4769; Pearsons χ2-test), hvilket er indikativt for Dorzol noninferiority af denne parameter i forhold til referenceprodukt.

   Sikkerhedsevalueringen gav følgende konklusioner:

   • Analyse af disse AE'er indikerer sammenlignelig sikkerhed af testproduktet:

     o AE-forekomst i behandlingsgruppen adskiller sig ikke pålideligt fra AE-forekomst i kontrolgruppen (p = 0,7058; Pearsons χ2-test).

     o AE-link til testproduktet blev mest karakteriseret som 'sandsynlig'; der var heller ingen statistisk signifikante intergruppeforskelle ved denne parameter (p = 0,073).

     • AE sværhedsgrad var mest karakteriseret som mild; der var heller ingen statistisk signifikante intergruppeforskelle ved denne parameter (p = 0,0863).
   • Analyse af patienternes laboratorietestresultater har identificeret statistisk pålidelige forskelle ved visse parametre (hæmoglobin, ESR, AST, ALT, urinstof, total bilirubin, total protein, urins vægtfylde). Disse forskelle er dog knyttet til patienternes personlighedstræk.

   Baseret på alle kriterier specificeret i Clinical Trial Protocol, viser testproduktet Dorzol og referenceproduktet Trusopt® tætte effektivitets- og sikkerhedsparametre. Der er ingen statistisk signifikante forskelle mellem grupperne ved nogen af ​​de testede effektivitetskriterier. Effektforskellene mellem test- og referenceproduktet efter det primære kriterium overstiger ikke non-inferiority marginen på 1,5 mm Hg. Ovenstående giver en konklusion om testproduktet Dorzol noninferiority vs. referenceproduktet Trusopt®.