实验性感染血液期恶性疟原虫的健康成年志愿者的 1b 期 MMV367 PK/PD 和安全性

纳入标准：

1 年龄在 18 岁至 55 岁之间的健康成年人，在试验期间以及 EOS 就诊后两周内可以联系并可以联系到他们。

2、总体重大于或等于50公斤，体重指数（BMI）在18至32公斤/平方米（含）范围内。 BMI 是根据身高调整后的体重估计值。 计算方法是将体重（公斤）除以身高（米）的平方。

3. 在进行任何试验相关程序之前完成书面知情同意程序。 4. 必须愿意并且能够沟通并参与整个审判过程。 5. 同意在整个试验期间遵守生活方式注意事项（第 5.3 节）。

6. 必须能够提供支持人员（负责的成年人）的联系方式，该人员了解参与者参与研究的情况，并可以在需要时提供帮助（例如，在研究人员无法联系参与者的情况下）如果需要的话，将参与者运送到研究地点或从研究地点返回）。

生命体征和心电图参数 7. 筛查时的生命体征（仰卧位 5 分钟后测量）：

• 收缩压（SBP）：90-140 mmHg，
• 舒张压（DBP）：40-90 mmHg，

• 心率 (HR)：40-100 bpm。 注意：症状性体位性低血压将通过测量站立位的 SBP 和 DPB 进行评估（参见排除标准 10）。

  8. 在筛选和预接种疟疾激发剂时（第 0 天），仰卧休息 5 分钟后三次重复 12 导联心电图 (ECG) 参数的正常标准平均值：

• QTcF：≤450 毫秒（男性）或 ≤470 毫秒（女性），
• QRS：50-120 毫秒，
• PR间期：≤210毫秒，
• 正常心电图追踪，除非首席研究员或代表认为心电图追踪异常与临床无关。

避孕 9. 预计在试验期间与男性发生性行为的育龄妇女 (WOCBP) 必须同意从筛选访视起至试验后 34 天使用高效节育方法（见下文）并结合屏障避孕药。最后一剂 MMV367（涵盖最后一剂 MMV367 的 5 个半衰期后开始的 30 天的完整月经周期），并且在第 0 天接种疟疾激发剂之前尿妊娠试验结果呈阴性。

• 高效的节育方法包括：联合（含有雌激素和孕激素）口服/阴道内/经皮/植入式与抑制排卵相关的激素避孕法、仅含孕激素的与抑制排卵相关的口服/注射/植入式激素避孕法、宫内节育器、宫内激素-释放系统、双侧输卵管阻塞、伴侣结扎输精管、或禁欲或同性关系。
• 禁欲（阴茎-阴道性交）的女性参与者如果在研究期间开始与男性发生性关系，则必须同意开始双重方法。 女性参与者不得在规定的避孕期内计划进行体外受精。

无生育能力的女性 (WONCBP) 定义为：

• 自然（自发）绝经后定义为闭经至少 12 个月，没有其他医疗原因，且筛查促卵泡激素水平 (FSH) >25 IU/L（或绝经后当地实验室水平）。

• 绝经前至少在筛选前 6 个月通过子宫切除术和/或双侧卵巢切除术或输卵管切除术进行不可逆手术绝育（根据参与者病史确定）。

  10. 在研究过程中拥有或可能拥有具有生育能力的女性性伴侣的男性必须同意使用双重避孕方法，包括避孕套加隔膜，或宫内节育器，或稳定的口服/透皮/注射/植入激素从知情同意之时到 MMV367 给药后 94 天，女性伴侣应采取避孕措施。 这是根据 90 天（精子发生的一个周期）加上 IMP 的 5 个半衰期（4 天）计算得出的。 如果禁欲的男性在研究期间以及最后一次服用 MMV367 后 94 天内开始与女性发生性关系，则必须同意开始双重方法。 经手术绝育的男性，或已接受绝育并进行测试以确认绝育成功的男性，也可包括在内，并且将不需要使用上述避孕方法。

排除标准：

病史

1. 已知对青蒿素或其他青蒿素衍生物、本芴醇、氯胍/阿托伐醌、伯氨喹或 4-氨基喹啉过敏。
2. 研究者认为任何过敏反应或其他严重过敏反应史，或其他食物或药物过敏可能会影响参与者的安全。
3. 抽搐史（包括药物或疫苗引起的抽搐）。 儿童时期（< 5 岁）有热性惊厥病史不是排除标准。
4. 存在可能影响参与者安全或临床试验结果解释的当前或疑似不受控制的慢性疾病，例如（但不限于）心脏或自身免疫性疾病、糖尿病、进行性神经系统疾病、严重营养不良、肝脏或肾脏疾病、癫痫或哮喘。
5. 筛查后五年内有任何器官系统的恶性肿瘤病史（局部皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或原位宫颈癌除外），无论是否接受治疗，无论是否没有局部复发或转移的证据。
6. 有精神分裂症、躁郁症精神病史、企图或计划自杀或任何其他严重（致残）慢性精神病诊断（包括广泛性焦虑症）的个体。
7. 过去 2 年内有持续超过 6 个月且需要药物治疗和/或心理治疗的抑郁症病史。

8. 贝克抑郁量表 II (BDI-II) 得分为 20 分或以上，和/或该量表第 9 项的回答为 1、2 或 3（与自杀意念相关）。

   - BDI-II 将用作筛选时评估抑郁症的有效工具。 符合标准 8 的参与者将被转介给适当的全科医生或医学专家。 BDI-II 评分为 17 至 19 分的参与者，如果他们没有标准 6 中提到的精神疾病史，并且他们的精神状态不被认为对参与者的健康构成额外风险，则可由研究者酌情决定是否入组。试验期间的参与者或试验的执行以及收集的数据的解释。

9. 脾切除史。
10. 筛查时有症状的体位性低血压（通过连续两次读数确认），无论血压是否下降，或无症状体位性低血压定义为站立 3 分钟后收缩压降低 ≥20 毫米汞柱和/或舒张压降低 ≥10 毫米汞柱静置3分钟后。 这 3 分钟的站立时间将在志愿者仰卧休息 5 分钟后开始。

11. 心脏/QT 风险：

    • 猝死或先天性 QTc 间期延长家族史，或已知先天性 QTc 间期延长或任何已知可延长 QTc 间期的临床病症。
    • 有症状的心律失常或临床相关心动过缓的病史。
12. 心血管疾病风险增加的证据（根据澳大利亚绝对心血管疾病风险计算器 [http://www.cvdcheck.org.au/] 确定，35 岁以上人群的 5 年风险>10%） ）。 危险因素包括性别、年龄、收缩压 (mm/Hg)、吸烟状况、总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇 (mmol/L) 以及报告的糖尿病状况。

13. 接种前五天内出现有临床意义的传染病或发烧（例如舌下温度≥38°C）。

    既往药物和治疗

14. 疟疾接种后 14 天内的任何 COVID-19 疫苗、IMP 给药后 28 天内的任何其他疫苗接种以及研究期间计划的任何疫苗接种。
15. 在接种前 14 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用研究者认为可能干扰研究干预的处方药（不包括避孕药具）、研究性医疗产品或非处方药或草药补充剂。 第 6.5 节规定了伴随药物使用的要求（从接种到研究结束）。
16. 曾经接受过输血的人。 疟疾暴露
17. 有疟疾病史或参加过先前的疟疾挑战试验或疟疾疫苗试验。

18. 不得有首席研究员或其代表认为严重的疟疾暴露。 这包括但不限于：过去 12 个月内曾前往疟疾流行地区或在该地区居住（>2 周），或在试验过程中计划前往疟疾流行地区；过去10年内有在疟疾流行地区居住>1年的历史；曾在疟疾流行地区居住10年以上（含10年）。 对于流行地区，请参阅 https://malariaatlas.org/explorer/#/，巴厘岛不被视为疟疾流行地区。

    饮酒和吸烟

19. 有酗酒史或存在酗酒史（男性每周饮酒量 >21 单位，女性每周饮酒 >14 单位（1 单位 = ½ 品脱啤酒，或 25 毫升 40% 烈酒，1.5 至 2 单位 = 125 毫升玻璃杯）酒，取决于类型），或药物习惯，或任何先前静脉注射使用非法物质。

20. 目前每天吸烟的任何人（包括电子烟​​、电子烟和其他尼古丁使用）。

    献血

21. 在第 8 天进入临床病房之前的 8 周（全血）或 4 周（血浆和血小板）内向任何血库捐献血液制品。

22. 个人不愿意在 EOS 就诊后至少十二个月内推迟献血。

    实验室结果

23. 筛选或资格访视（第-1天至第-3天）时的血液学、生物化学或尿液分析结果超出标准临床可接受的实验室范围（附录12.2）或被首席研究员认为具有临床意义。
24. 阳性结果：乙型肝炎表面抗原（HBs Ag）、抗乙型肝炎核心抗体（抗-HBc Ab）、抗丙型肝炎病毒（抗-HCV）抗体、抗人类免疫缺陷病毒1和2抗体（抗- HIV1 和抗 HIV2 抗体）、在筛选时通过 PCR 检测或第 0 天通过 RAT 检测的 COVID-19、红细胞同种抗体。
25. 尿液药物检测呈阳性。 尿液药物筛查中列出的任何药物，除非有研究者可以接受的解释（例如，参与者事先声明他们服用了含有检测到的药物的处方药或非处方产品）并且参与者的结果为阴性病理实验室重新检测尿液药物筛查。
26. G6PD 缺乏（结果低于定量 G6PD 测试实验室参考范围的下限）。
27. 酒精呼气测试呈阳性。

28. 筛选或资格访视时血清妊娠检测呈阳性，第 0 天尿妊娠检测呈阳性。

    其他

29. 根据研究者的判断，在审判期间可能不遵守规定的个人
30. 直接参与试验进行的研究者、研究助理、药剂师、试验协调员或其他工作人员的个人。
31. 没有良好的外周静脉通路的个体。
32. 正在母乳喂养或哺乳的人。