Фаза 1b MMV367 PK/PD и безопасность у здоровых взрослых добровольцев, экспериментально инфицированных P. Falciparum на стадии крови

Критерии включения:

1 Здоровые взрослые в возрасте от 18 до 55 лет включительно, с которыми можно будет связаться в течение всего периода исследования и до двух недель после посещения EOS.

2. Общая масса тела больше или равна 50 кг и индекс массы тела (ИМТ) в пределах от 18 до 32 кг/м2 (включительно). ИМТ — это оценка массы тела с поправкой на рост. Он рассчитывается путем деления веса в килограммах на квадрат роста в метрах.

3. Завершение процесса получения письменного информированного согласия до проведения любой процедуры, связанной с исследованием. 4. Должен быть готов и способен общаться и участвовать во всем испытании. 5. Согласие соблюдать принципы образа жизни (раздел 5.3) на протяжении всего испытательного срока.

6. Должен быть в состоянии предоставить контактную информацию о лице поддержки (ответственном взрослом), который знает об участии участника в исследовании и готов оказать помощь в случае необходимости (например, связаться с участником в случае, если исследовательский персонал не может или с транспортировкой участника к месту исследования и обратно, если это необходимо).

Основные показатели жизнедеятельности и параметры ЭКГ 7. Показатели жизнедеятельности при скрининге (измерение через 5 мин в положении лежа):

• Систолическое артериальное давление (САД): 90-140 мм рт.ст.,
• Диастолическое артериальное давление (ДАД): 40-90 мм рт.ст.,

• Частота сердечных сокращений (ЧСС): 40-100 ударов в минуту. Примечание. Симптоматическая постуральная гипотензия будет оцениваться путем измерения САД и ДАД в положении стоя (см. критерий исключения 10).

  8. При скрининге и предварительной инокуляции возбудителем малярии (день 0) нормальные стандартные средние параметры электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях в трех повторах после 5 минут отдыха в положении лежа на спине:

• QTcF: ≤450 мс (мужчины) или ≤470 мс (женщины),
• QRS: 50-120 мс,
• Интервал PR: ≤ 210 мс,
• Нормальная запись ЭКГ, за исключением случаев, когда главный исследователь или делегат считает отклонение записи ЭКГ клинически незначимым.

Контрацепция 9. Женщины детородного возраста (WOCBP), которые планируют вести половую жизнь с мужчиной во время исследования, должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контроля над рождаемостью (см. последнюю дозу MMV367 (охватывающую полный менструальный цикл продолжительностью 30 дней, начиная с 5 периодов полураспада последней дозы MMV367) и иметь отрицательный результат теста мочи на беременность до прививки возбудителем малярии в день 0.

• К высокоэффективным методам контрацепции относятся: комбинированная (содержащая эстроген и прогестаген) оральная/интравагинальная/трансдермальная/имплантируемая гормональная контрацепция, связанная с подавлением овуляции, только прогестагенная оральная/инъекционная/имплантируемая гормональная контрацепция, связанная с подавлением овуляции, внутриматочная спираль, внутриматочная гормональная контрацепция - высвобождающая система, двусторонняя непроходимость маточных труб, вазэктомия партнера, половое воздержание или однополые отношения.
• Участницы женского пола, которые воздерживаются (от полового акта и вагинального полового акта), должны согласиться начать двойной метод, если они начнут сексуальные отношения с мужчиной во время исследования. Участники женского пола не должны планировать экстракорпоральное оплодотворение в течение необходимого периода контрацепции.

Женщины с недетородным потенциалом (WONCBP) определяются как:

• Естественная (спонтанная) постменопауза определяется как аменорея в течение не менее 12 месяцев без альтернативной медицинской причины при скрининговом уровне фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 25 МЕ/л (или в соответствии с местным лабораторным уровнем для постменопаузы).

• Пременопауза с необратимой хирургической стерилизацией путем гистерэктомии и/или двусторонней овариэктомии или сальпингэктомии не менее чем за 6 месяцев до скрининга (согласно истории болезни участника).

  10. Мужчины, которые имеют или могут иметь половых партнеров женского пола детородного возраста в ходе исследования, должны согласиться на использование двойного метода контрацепции, включая презерватив плюс диафрагму, или внутриматочную спираль, или стабильные пероральные/трансдермальные/инъекционные/имплантируемые гормональные контрацептивы. противозачаточные средства партнером-женщиной с момента информированного согласия до 94 дней после введения MMV367. Это было рассчитано на основе 90 дней (один цикл сперматогенеза) плюс 5 периодов полураспада ИМФ (4 дня). Воздерживающиеся мужчины должны согласиться на использование двойного метода, если они начинают половую связь с женщиной во время исследования и в течение 94 дней после последней дозы MMV367. Мужчины, стерильные хирургическим путем или прошедшие стерилизацию и прошедшие тестирование для подтверждения успеха стерилизации, также могут быть включены, и от них не потребуется использовать описанные выше методы контрацепции.

Критерий исключения:

История болезни

1. Известная гиперчувствительность к артесунату или другим производным артемизинина, люмефантрину, прогуанилу/атоваквону, примахину или 4-аминохинолинам.
2. Любая история анафилаксии или других тяжелых аллергических реакций или других пищевых или лекарственных аллергий, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на безопасность участников.
3. Судороги в анамнезе (включая эпизоды, вызванные лекарствами или вакцинами). Наличие в анамнезе фебрильных судорог в детстве (< 5 лет) не является критерием исключения.
4. Наличие текущих или подозреваемых неконтролируемых хронических заболеваний, которые могут повлиять на безопасность участников или интерпретацию результатов клинических испытаний, таких как (но не ограничиваясь ими) сердечные или аутоиммунные заболевания, диабет, прогрессирующие неврологические заболевания, тяжелая недостаточность питания, заболевания печени или почек, эпилепсия или астма.
5. Злокачественное заболевание любой системы органов в анамнезе (кроме локализованного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака шейки матки in situ), пролеченное или нелеченное, в течение пяти лет после скрининга, независимо от того, нет ли признаков местного рецидива или метастазов.
6. Лица с шизофренией в анамнезе, психозами с биполярным расстройством, попыткой или запланированным самоубийством или любым другим тяжелым (инвалидизирующим) хроническим психическим диагнозом, включая генерализованное тревожное расстройство.
7. Эпизод депрессии продолжительностью более 6 месяцев, потребовавший фармакологической терапии и/или психотерапии в течение последних 2 лет в анамнезе.

8. 20 или более баллов по опроснику депрессии Бека-II (BDI-II) и/или ответ 1, 2 или 3 по пункту 9 этого опросника (связанный с суицидальными мыслями).

   - BDI-II будет использоваться в качестве проверенного инструмента для оценки депрессии при скрининге. Участники, отвечающие критерию 8, будут направлены к терапевту или медицинскому специалисту в зависимости от ситуации. Участники с оценкой BDI-II от 17 до 19 могут быть зачислены по усмотрению исследователя, если у них в анамнезе нет психических состояний, упомянутых в критерии 6, и их психическое состояние не считается представляющим дополнительный риск для здоровья участника во время испытания или проведения испытания и интерпретации собранных данных.

9. История спленэктомии.
10. Симптоматическая постуральная гипотензия при скрининге (подтвержденная двумя последовательными показаниями), независимо от снижения АД, или бессимптомная постуральная гипотензия, определяемая как снижение САД на ≥20 мм рт.ст. после 3-минутного стояния и/или снижение ДАД на ≥10 мм рт.ст. через 3 мин стояния. Этот 3-минутный период стояния начинается после того, как доброволец отдохнет в течение 5 минут в положении лежа на спине.

11. Сердечный/QT риск:

    • Семейный анамнез внезапной смерти или врожденного удлинения интервала QTc или известного врожденного удлинения интервала QTc или любого клинического состояния, которое, как известно, удлиняет интервал QTc.
    • Наличие в анамнезе симптоматических сердечных аритмий или клинически значимой брадикардии.
12. Доказательства повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний (определяется как > 10%, 5-летний риск для лиц старше 35 лет, согласно Австралийскому калькулятору абсолютного риска сердечно-сосудистых заболеваний [http://www.cvdcheck.org.au/] ). Факторы риска включают пол, возраст, систолическое артериальное давление (мм/л), статус курения, общий холестерин и холестерин ЛПВП (ммоль/л), а также диабетический статус.

13. Наличие клинически значимого инфекционного заболевания или лихорадки (например, подъязычная температура ≥38°C) в течение пяти дней до прививки.

    Предшествующие лекарства и лечение

14. Любая вакцина против COVID-19 в течение 14 дней после прививки от малярии, любая другая вакцинация в течение 28 дней после введения дозы ИЛП и любая вакцинация, запланированная в ходе исследования.
15. Использование лекарств, отпускаемых по рецепту (за исключением противозачаточных), исследуемых медицинских препаратов или безрецептурных лекарств или растительных добавок, которые, по мнению исследователя, потенциально могут мешать исследовательским вмешательствам, в течение 14 дней или пяти периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до прививки. . Требования к одновременному применению лекарственных средств (от прививки до окончания исследования) указаны в разделе 6.5.
16. Человек, которому когда-либо делали переливание крови. Воздействие малярии
17. Любая история малярии или участие в предыдущем испытании заражения малярией или испытании вакцины против малярии.

18. Не должно быть контакта с малярией, который главный исследователь или его представитель считает значительным. Это включает, но не ограничивается: поездками или проживанием (> 2 недель) в эндемичных по малярии регионах в течение последних 12 месяцев или запланированными поездками в эндемичные по малярии регионы в ходе исследования; наличие в анамнезе более 1 года в эндемичном по малярии регионе за последние 10 лет; история жизни в эндемичном по малярии регионе более 10 лет включительно. Чтобы узнать об эндемичных регионах, см. https://malariaatlas.org/explorer/#/, Бали не считается регионом, эндемичным по малярии.

    Употребление алкоголя и курение

19. Анамнез или наличие злоупотребления алкоголем (регулярное употребление алкоголя мужчинами >21 единицы в неделю и женщинами >14 единиц в неделю (1 единица = ½ пинты пива или 25 мл 40% спирта, от 1,5 до 2 единиц = стакан 125 мл). вина, в зависимости от типа), или пристрастие к наркотикам, или любое предшествующее внутривенное употребление запрещенного вещества.

20. Любой человек, который в настоящее время курит сигареты ежедневно (включая электронные сигареты, вейпинг и другие способы употребления никотина).

    Донорство крови

21. Сдача продуктов крови в любой банк крови в течение 8 недель (цельная кровь) или 4 недель (плазма и тромбоциты) до госпитализации в клиническое отделение на 8-й день.

22. Человек, не желающий откладывать сдачу крови как минимум на двенадцать месяцев после визита EOS.

    Лабораторные результаты

23. Результаты гематологии, биохимии или анализа мочи при скрининге или визите для определения соответствия требованиям (от дня -1 до дня -3), которые находятся за пределами стандартных клинически приемлемых лабораторных диапазонов (Приложение 12.2) или считаются клинически значимыми главным исследователем.
24. Положительный результат на: поверхностный антиген гепатита В (HBs Ag), антитела к сердцевине гепатита В (анти-HBc Ab), антитела к вирусу гепатита С (анти-HCV), антитела к вирусу иммунодефицита человека 1 и 2 (анти- Антитела к ВИЧ1 и анти-ВИЧ2), COVID-19 с помощью ПЦР при скрининге или RAT в день 0, аллоантитела к эритроцитам.
25. Положительный анализ мочи на наркотики. Любое лекарство, указанное в тесте на наркотики в моче, за исключением случаев, когда есть объяснение, приемлемое для исследователя (например, участник заранее заявил, что он употреблял рецептурный или безрецептурный продукт, содержащий обнаруженный наркотик), и участник имеет отрицательный результат. скрининг мочи на наркотики при повторном анализе в патологоанатомической лаборатории.
26. Дефицит G6PD (результат ниже нижнего предела лабораторного эталонного диапазона для количественного теста на G6PD).
27. Положительный тест на алкоголь.

28. Положительный тест на беременность в сыворотке при скрининге или посещении для определения соответствия требованиям, положительный тест на беременность в моче в день 0.

    Другой

29. Лицо, которое, по мнению следователя, может не соблюдать требования во время судебного разбирательства
30. Лицо, являющееся исследователем, научным сотрудником, фармацевтом, координатором исследования или другим их сотрудником, непосредственно участвующим в проведении исследования.
31. Индивидуум без хорошего периферического венозного доступа.
32. Лицо, кормящее грудью или кормящее грудью.