Fase 1b MMV367 PK/PD og sikkerhet hos friske voksne frivillige eksperimentelt infisert med blodstadium P. Falciparum

Inklusjonskriterier:

1 Friske voksne i alderen 18 til 55 år inkludert som vil være kontaktbare og tilgjengelige så lenge prøveperioden varer og opptil to uker etter EOS-besøket.

2. Total kroppsvekt større enn eller lik 50 kg, og en kroppsmasseindeks (BMI) innenfor området 18 til 32 kg/m2 (inkludert). BMI er et estimat av kroppsvekt justert for høyde. Det beregnes ved å dele vekten i kilogram med kvadratet av høyden i meter.

3. Fullføring av den skriftlige informerte samtykkeprosessen før igangsetting av en prøverelatert prosedyre. 4. Må være villig og i stand til å kommunisere og delta i hele rettssaken. 5. Enighet om å følge livsstilshensyn (avsnitt 5.3) gjennom hele prøveperioden.

6. Må kunne oppgi kontaktinformasjon til en støtteperson (ansvarlig voksen) som er klar over deltakerens deltakelse i studien og er tilgjengelig for å yte assistanse om nødvendig (for eksempel med å kontakte deltakeren i tilfelle studiepersonell ikke er i stand til til eller med transport av deltakeren til og fra studiestedet hvis nødvendig).

Vitale tegn og EKG-parametere 7. Vitale tegn ved screening (målt etter 5 min i ryggleie):

• Systolisk blodtrykk (SBP): 90-140 mmHg,
• Diastolisk blodtrykk (DBP): 40-90 mmHg,

• Hjertefrekvens (HR): 40-100 bpm. Merk: Symptomatisk postural hypotensjon vil bli vurdert ved å måle SBP og DPB i stående stilling (se eksklusjonskriterium 10).

  8. Ved screening og preinokulering med malariautfordringsmidlet (dag 0), normal standardgjennomsnitt av triplikat 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) parametere etter 5 minutters hvile i ryggleie:

• QTcF: ≤450 msek (hanner) eller ≤470 msek (kvinner),
• QRS: 50-120 msek,
• PR-intervall: ≤ 210 msek,
• Normal EKG-sporing med mindre hovedetterforskeren eller delegaten anser en EKG-sporingsavvik som ikke klinisk relevant.

Prevensjon 9. Kvinner i fertil alder (WOCBP) som forventer å være seksuelt aktive med en mann under forsøket, må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (se nedenfor) kombinert med et barriereprevensjonsmiddel fra screeningbesøket til 34 dager etter prevensjon. siste dose av MMV367 (som dekker en full menstruasjonssyklus på 30 dager som starter etter 5 halveringstider av siste dose av MMV367) og har et negativt resultat på uringraviditetstest før inokulering med malariaprovoserende middel på dag 0.

• Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer: kombinert (østrogen- og gestagenholdig) oral/intravaginal/transdermal/implanterbar hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning, oral/injiserbar/implanterbar hormonell prevensjon med kun gestagen assosiert med hemming av eggløsning, intrauterint apparat, intrauterint hormon -frigjøringssystem, bilateral tubal okklusjon, vasektomisert partner, eller seksuell avholdenhet eller forhold av samme kjønn.
• Kvinnelige deltakere som er avholdende (fra penis-vaginalt samleie) må samtykke i å starte en dobbel metode hvis de starter et seksuelt forhold med en mann under studien. Kvinnelige deltakere må ikke planlegge in vitro-fertilisering innenfor den påkrevde prevensjonsperioden.

Kvinner i ikke-fertil alder (WONCBP) er definert som:

• Naturlig (spontan) postmenopausal definert som amenoréisk i minst 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak med et screening follikkelstimulerende hormonnivå (FSH) >25 IE/L (eller ved lokale laboratorienivåer for postmenopause).

• Premenopausal med irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi eller salpingektomi minst 6 måneder før screening (som bestemt av deltakerens sykehistorie).

  10. Menn som har, eller kan ha, kvinnelige seksuelle partnere i fertil alder i løpet av studien, må godta å bruke en dobbel prevensjonsmetode, inkludert kondom pluss diafragma, eller intrauterin enhet, eller stabil oral/transdermal/injiserbar/implanterbar hormonell prevensjon av den kvinnelige partneren, fra tidspunktet for informert samtykke til 94 dager etter administrering av MMV367. Dette er beregnet basert på 90 dager (én spermatogenesesyklus) pluss 5 halveringstider av IMP (4 dager). Avholdende menn må gå med på å starte en dobbel metode hvis de innleder et seksuelt forhold til en kvinne under studien og inntil 94 dager etter siste dose av MMV367. Menn som er kirurgisk sterile, eller som har gjennomgått sterilisering og har gjennomgått tester for å bekrefte at steriliseringen er vellykket, kan også inkluderes og vil ikke være pålagt å bruke de ovenfor beskrevne prevensjonsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

Medisinsk historie

1. Kjent overfølsomhet overfor artesunat eller andre artemisininderivater, lumefantrin, proguanil/atovakvon, primakin eller 4-aminokinoliner.
2. Enhver historie med anafylaksi eller andre alvorlige allergiske reaksjoner, eller annen mat- eller legemiddelallergi som etterforskeren vurderer kan påvirke deltakernes sikkerhet.
3. Anamnese med kramper (inkludert legemiddel- eller vaksineinduserte episoder). En sykehistorie med feberkramper i barndommen (< 5 år) er ikke et eksklusjonskriterium.
4. Tilstedeværelse av nåværende eller mistenkte ukontrollerte kroniske sykdommer som kan påvirke deltakernes sikkerhet eller tolkning av kliniske forsøksresultater, slik som (men ikke begrenset til) hjerte- eller autoimmun sykdom, diabetes, progressiv nevrologisk sykdom, alvorlig underernæring, lever- eller nyresykdom, epilepsi, eller astma.
5. Anamnese med malignitet i ethvert organsystem (annet enn lokalisert basal- eller plateepitelkarsinom i huden eller in situ livmorhalskreft), behandlet eller ubehandlet, innen fem år etter screening, uavhengig av om det ikke er tegn på lokalt tilbakefall eller metastaser.
6. Personer med historie med schizofreni, bipolar lidelse psykoser, forsøkt eller planlagt selvmord, eller annen alvorlig (invalidiserende) kronisk psykiatrisk diagnose inkludert generalisert angstlidelse.
7. Anamnese med en depresjonsepisode som varte i mer enn 6 måneder og som krevde farmakologisk terapi og/eller psykoterapi i løpet av de siste 2 årene.

8. En poengsum på 20 eller mer på Beck Depression Inventory-II (BDI-II) og/eller en respons på 1, 2 eller 3 for punkt 9 i denne inventaret (relatert til selvmordstanker).

   - BDI-II vil bli brukt som et validert verktøy for vurdering av depresjon ved screening. Deltakere som oppfyller kriterium 8 vil bli henvist til allmennlege eller medisinsk spesialist etter behov. Deltakere med en BDI-II-score på 17 til 19 kan meldes inn etter etterforskerens skjønn dersom de ikke har en historie med de psykiatriske tilstandene nevnt i kriterium 6 og deres mentale tilstand ikke anses å utgjøre ytterligere risiko for helsen til deltakeren under rettssaken eller til gjennomføringen av rettssaken og tolkningen av dataene som er samlet inn.

9. Historie om splenektomi.
10. Symptomatisk postural hypotensjon ved screening (bekreftet på to påfølgende avlesninger), uavhengig av blodtrykksreduksjon, eller asymptomatisk postural hypotensjon definert som en reduksjon av SBP på ≥20 mmHg etter 3 min stående og/eller en reduksjon av DBP på ≥10 mmHg etter 3 min stående. Denne stående perioden på 3 minutter starter etter at den frivillige har hvilet i 5 minutter i ryggleie.

11. Hjerte/QT risiko:

    • Familiehistorie med plutselig død eller medfødt forlengelse av QTc-intervallet eller kjent medfødt forlengelse av QTc-intervallet eller enhver klinisk tilstand som er kjent for å forlenge QTc-intervallet.
    • Anamnese med symptomatiske hjertearytmier eller klinisk relevant bradykardi.
12. Bevis for økt risiko for kardiovaskulær sykdom (definert som >10 %, 5-års risiko for personer over 35 år, bestemt av Australian Absolute Cardiovascular Disease Risk Calculator [http://www.cvdcheck.org.au/] ). Risikofaktorer inkluderer kjønn, alder, systolisk blodtrykk (mm/Hg), røykestatus, total- og HDL-kolesterol (mmol/L), og rapportert diabetesstatus.

13. Tilstedeværelse av klinisk signifikant infeksjonssykdom eller feber (f.eks. sublingual temperatur ≥38°C) innen fem dager før inokulering.

    Tidligere medisiner og behandlinger

14. Enhver COVID-19-vaksine innen 14 dager etter malariainokulering, enhver annen vaksinasjon innen 28 dager etter IMP-dosering, og enhver vaksinasjon som er planlagt i løpet av studien.
15. Bruk av reseptbelagte legemidler (unntatt prevensjonsmidler), medisinske undersøkelsesprodukter, eller reseptfrie legemidler eller urtetilskudd, som etter etterforskerens oppfatning potensielt kan forstyrre studieintervensjoner, innen 14 dager eller fem halveringstider (det som er lengst) før inokulering . Krav til samtidig medisinbruk (fra inokulering til slutten av studien) er spesifisert i avsnitt 6.5.
16. Person som noen gang har mottatt blodoverføring. Malariaeksponering
17. Enhver historie med malaria eller deltagelse i en tidligere malariautfordringsforsøk eller malariavaksineforsøk.

18. Må ikke ha hatt malariaeksponering som anses av hovedetterforskeren eller deres delegat som betydelig. Dette inkluderer, men er ikke begrenset til: historie med å ha reist til eller bodd (>2 uker) i en malaria-endemisk region i løpet av de siste 12 månedene eller planlagt reise til en malariaendemisk region i løpet av forsøket; historie med å ha levd i >1 år i en malariaendemisk region de siste 10 årene; historie med å ha levd i en malaria-endemisk region i mer enn 10 år inkludert. For endemiske regioner se https://malariaatlas.org/explorer/#/, Bali regnes ikke som en malaria-endemisk region.

    Alkoholbruk og røyking

19. Historie eller tilstedeværelse av alkoholmisbruk (vanlig alkoholforbruk hos menn >21 enheter per uke og kvinner >14 enheter per uke (1 enhet = ½ halvliter øl, eller en 25 ml shot av 40 % brennevin, 1,5 til 2 enheter = 125 ml glass av vin, avhengig av type), eller narkotikatilvenning, eller enhver tidligere intravenøs bruk av et ulovlig stoff.

20. Enhver person som for tiden røyker sigaretter på daglig basis (inkludert e-sigaretter, vaping og annen nikotinbruk).

    Bloddonasjon

21. Blodproduktdonasjon til en hvilken som helst blodbank i løpet av 8 uker (fullblod) eller 4 uker (plasma og blodplater) før innleggelse i klinisk enhet på dag 8.

22. Person som ikke er villig til å utsette bloddonasjoner i minst tolv måneder etter EOS-besøket.

    Laboratorieresultater

23. Hematologi-, biokjemi- eller urinanalyseresultater ved screening eller ved kvalifiseringsbesøket (dag -1 til dag -3) som er utenfor standard klinisk akseptable laboratorieområder (vedlegg 12.2) eller anses som klinisk signifikante av hovedetterforskeren.
24. Positivt resultat for: hepatitt B overflateantigen (HBs Ag), anti-hepatitt B kjerneantistoffer (anti-HBc Ab), anti-hepatitt C virus (anti-HCV) antistoffer, anti-humant immunsviktvirus 1 og 2 antistoffer (anti- HIV1 og anti-HIV2 Ab), COVID-19 ved PCR ved screening eller RAT på dag 0, røde blodlegemer alloantistoffer.
25. Positiv urin narkotikatest. Ethvert medikament som er oppført i urinmedisinskjermen med mindre det er en forklaring akseptabel for etterforskeren (f.eks. har deltakeren på forhånd oppgitt at de konsumerte et reseptbelagt eller reseptfritt produkt som inneholdt det oppdagede stoffet) og deltakeren har en negativ urin medikamentskjerm ved ny test av patologilaboratoriet.
26. G6PD-mangel (resultat under nedre grense for laboratoriereferanseområdet for kvantitativ G6PD-test).
27. Positiv alkoholpustetest.

28. Positiv serumgraviditetstest ved screening eller kvalifiseringsbesøk, positiv uringraviditetstest på dag 0.

    Annen

29. Person som, etter etterforskerens vurdering, sannsynligvis vil være ikke-kompatibel under rettssaken
30. Person som er etterforsker, forskningsassistent, farmasøyt, prøvekoordinator eller andre ansatte hos denne, direkte involvert i gjennomføringen av forsøket.
31. Individ uten god perifer venøs tilgang.
32. Person som ammer eller ammer.