Fase 1b MMV367 PK/PD e sicurezza in volontari adulti sani con infezione sperimentale da P. Falciparum allo stadio sanguigno

Criterio di inclusione:

1 Adulti sani di età compresa tra 18 e 55 anni inclusi che saranno contattabili e disponibili per la durata della sperimentazione e fino a due settimane dopo la visita EOS.

2. Peso corporeo totale maggiore o uguale a 50 kg e indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 32 kg/m2 (inclusi). L'IMC è una stima del peso corporeo corretto per l'altezza. Si calcola dividendo il peso in chilogrammi per il quadrato dell'altezza in metri.

3. Completamento del processo di consenso informato scritto prima di intraprendere qualsiasi procedura relativa allo studio. 4. Deve essere disposto e in grado di comunicare e partecipare all'intero processo. 5. Accordo di aderire alle Considerazioni sullo stile di vita (Sezione 5.3) per tutta la durata dello studio.

6. Deve essere in grado di fornire i dettagli di contatto di una persona di supporto (adulto responsabile) che sia a conoscenza della partecipazione del partecipante allo studio ed è disponibile a fornire assistenza se necessario (ad esempio per contattare il partecipante nel caso in cui il personale dello studio non sia in grado di o con il trasporto del partecipante da e verso il sito di studio, se necessario).

Segni vitali e parametri ECG 7. Segni vitali allo screening (misurati dopo 5 minuti in posizione supina):

• Pressione arteriosa sistolica (SBP): 90-140 mmHg,
• Pressione arteriosa diastolica (DBP): 40-90 mmHg,

• Frequenza cardiaca (HR): 40-100 bpm. Nota: l'ipotensione posturale sintomatica sarà valutata misurando SBP e DPB in posizione eretta (vedere criterio di esclusione 10).

  8. Allo screening e alla pre-inoculazione con l'agente di provocazione della malaria (giorno 0), media standard normale dei parametri dell'elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni triplicato dopo 5 minuti di riposo in posizione supina:

• QTcF: ≤450 msec (maschi) o ≤470 msec (femmine),
• QRS: 50-120 ms,
• Intervallo PR: ≤ 210 msec,
• Tracciato ECG normale a meno che il ricercatore principale o delegato non consideri un'anomalia del tracciato ECG non clinicamente rilevante.

Contraccezione 9. Le donne in età fertile (WOCBP) che prevedono di essere sessualmente attive con un uomo durante lo studio devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (vedi sotto) combinato con un contraccettivo di barriera dalla visita di screening fino a 34 giorni dopo la ultima dose di MMV367 (che copre un ciclo mestruale completo di 30 giorni a partire da 5 emivite dell'ultima dose di MMV367) e hanno un risultato negativo del test di gravidanza sulle urine prima dell'inoculazione con l'agente di provocazione della malaria il giorno 0.

• Metodi contraccettivi altamente efficaci includono: contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) orale/intravaginale/transdermica/impiantabile associata all'inibizione dell'ovulazione, contraccezione ormonale orale/iniettabile/impiantabile a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione, dispositivo intrauterino, ormone intrauterino -sistema di rilascio, occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato o astinenza sessuale o relazione omosessuale.
• Le partecipanti di sesso femminile che sono astinenti (dal rapporto pene-vaginale) devono accettare di iniziare un doppio metodo se iniziano una relazione sessuale con un maschio durante lo studio. Le partecipanti di sesso femminile non devono pianificare la fecondazione in vitro entro il periodo di contraccezione richiesto.

Le donne potenzialmente non fertili (WONCBP) sono definite come:

• Post-menopausa naturale (spontanea) definita come amenorrea da almeno 12 mesi senza una causa medica alternativa con un livello di ormone follicolo-stimolante (FSH) >25 UI/L (o ai livelli di laboratorio locale per la post-menopausa).

• Premenopausa con sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia e/o ovariectomia bilaterale o salpingectomia almeno 6 mesi prima dello screening (come determinato dall'anamnesi del partecipante).

  10. Gli uomini che hanno, o possono avere, partner sessuali femminili in età fertile durante il corso dello studio devono accettare di utilizzare un doppio metodo contraccettivo, incluso preservativo più diaframma, o dispositivo intrauterino, o ormonale stabile orale/transdermico/iniettabile/impiantabile contraccettivo da parte della partner femminile, dal momento del consenso informato fino a 94 giorni dopo la somministrazione di MMV367. Questo è stato calcolato sulla base di 90 giorni (un ciclo di spermatogenesi) più 5 emivite dell'IMP (4 giorni). I maschi astinenti devono accettare di iniziare un doppio metodo se iniziano una relazione sessuale con una femmina durante lo studio e fino a 94 giorni dopo l'ultima dose di MMV367. Possono essere inclusi anche i maschi che sono chirurgicamente sterili, o che sono stati sottoposti a sterilizzazione e sono stati sottoposti a test per confermare il successo della sterilizzazione e non saranno tenuti a utilizzare i metodi contraccettivi sopra descritti.

Criteri di esclusione:

Storia medica

1. Ipersensibilità nota all'artesunato o ad altri derivati ​​dell'artemisinina, lumefantrina, proguanile/atovaquone, primachina o 4-aminochinoline.
2. Qualsiasi storia di anafilassi o altre reazioni allergiche gravi o altre allergie alimentari o farmacologiche che lo sperimentatore ritiene possano avere un impatto sulla sicurezza dei partecipanti.
3. Storia di convulsioni (inclusi episodi indotti da farmaci o vaccini). Una storia medica di convulsioni febbrili durante l'infanzia (< 5 anni) non è un criterio di esclusione.
4. Presenza di malattie croniche non controllate attuali o sospette che possono influire sulla sicurezza dei partecipanti o sull'interpretazione dei risultati della sperimentazione clinica, come (ma non solo) malattie cardiache o autoimmuni, diabete, malattie neurologiche progressive, malnutrizione grave, malattie epatiche o renali, epilessia o asma.
5. - Storia di malignità di qualsiasi sistema di organi (diverso dal carcinoma a cellule basali o squamose localizzato della pelle o dal cancro cervicale in situ), trattato o non trattato, entro cinque anni dallo screening, indipendentemente dal fatto che non vi siano prove di recidiva locale o metastasi.
6. Individui con storia di schizofrenia, psicosi da disturbo bipolare, suicidio tentato o pianificato o qualsiasi altra diagnosi psichiatrica cronica grave (disabilitante) incluso il disturbo d'ansia generalizzato.
7. Storia di un episodio di depressione di durata superiore a 6 mesi che ha richiesto terapia farmacologica e/o psicoterapia negli ultimi 2 anni.

8. Un punteggio di 20 o più sul Beck Depression Inventory-II (BDI-II) e/o una risposta di 1, 2 o 3 per l'item 9 di questo inventario (relativo all'ideazione suicidaria).

   - Il BDI-II sarà utilizzato come strumento validato per la valutazione della depressione allo screening. I partecipanti che soddisfano il criterio 8 verranno indirizzati a un medico generico o medico specialista, a seconda dei casi. I partecipanti con un punteggio BDI-II compreso tra 17 e 19 possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore se non hanno una storia delle condizioni psichiatriche menzionate nel criterio 6 e il loro stato mentale non è considerato un rischio aggiuntivo per la salute di il partecipante durante il processo o all'esecuzione del processo e l'interpretazione dei dati raccolti.

9. Storia di splenectomia.
10. Ipotensione posturale sintomatica allo screening (confermata su due letture consecutive), indipendentemente dalla diminuzione della pressione arteriosa, o ipotensione posturale asintomatica definita come una diminuzione della PAS di ≥20 mmHg dopo 3 minuti in piedi e/o una diminuzione della PAD di ≥10 mmHg dopo 3 minuti in piedi. Questo periodo in piedi di 3 minuti inizierà dopo che il volontario avrà riposato per 5 minuti in posizione supina.

11. Rischio cardiaco/QT:

    • Storia familiare di morte improvvisa o di prolungamento congenito dell'intervallo QTc o prolungamento congenito noto dell'intervallo QTc o qualsiasi condizione clinica nota per prolungare l'intervallo QTc.
    • Storia di aritmie cardiache sintomatiche o di bradicardia clinicamente rilevante.
12. Evidenza di un aumento del rischio di malattie cardiovascolari (definito come> 10%, rischio a 5 anni per i soggetti di età superiore a 35 anni, come determinato dall'Australian Absolute Cardiovascular Disease Risk Calculator [http://www.cvdcheck.org.au/] ). I fattori di rischio includono sesso, età, pressione arteriosa sistolica (mm/Hg), abitudine al fumo, colesterolo totale e HDL (mmol/L) e stato di diabete riportato.

13. Presenza di malattia infettiva clinicamente significativa o febbre (ad esempio, temperatura sublinguale ≥38°C) nei cinque giorni precedenti l'inoculazione.

    Farmaci e trattamenti precedenti

14. Qualsiasi vaccino COVID-19 entro 14 giorni dall'inoculazione della malaria, qualsiasi altra vaccinazione entro 28 giorni dalla somministrazione di IMP e qualsiasi vaccinazione pianificata durante lo studio.
15. Uso di farmaci da prescrizione (esclusi i contraccettivi), prodotti medici sperimentali o farmaci senza prescrizione medica o integratori a base di erbe, che secondo l'opinione dello sperimentatore possono potenzialmente interferire con gli interventi dello studio, entro 14 giorni o cinque emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima dell'inoculazione . I requisiti per l'uso concomitante di farmaci (dall'inoculazione fino alla fine dello studio) sono specificati nella Sezione 6.5.
16. Individuo che ha mai ricevuto una trasfusione di sangue. Esposizione alla malaria
17. Qualsiasi storia di malaria o partecipazione a una precedente sperimentazione di provocazione contro la malaria o sperimentazione del vaccino contro la malaria.

18. Non deve aver avuto un'esposizione alla malaria considerata significativa dal ricercatore principale o dal suo delegato. Ciò include ma non è limitato a: storia di aver viaggiato o vissuto (> 2 settimane) in una regione endemica della malaria negli ultimi 12 mesi o viaggio programmato in una regione endemica della malaria durante il corso della sperimentazione; storia di aver vissuto per> 1 anno in una regione endemica della malaria negli ultimi 10 anni; storia di aver mai vissuto in una regione endemica della malaria per più di 10 anni inclusi. Per le regioni endemiche vedere https://malariaatlas.org/explorer/#/, Bali non è considerata una regione endemica della malaria.

    Uso di alcol e fumo

19. Storia o presenza di abuso di alcol (consumo regolare di alcol nei maschi >21 unità a settimana e nelle femmine >14 unità a settimana (1 unità = ½ pinta di birra, o un bicchierino da 25 ml di alcol al 40%, da 1,5 a 2 unità = 125 ml di bicchiere di vino, a seconda del tipo), o assuefazione a droghe o qualsiasi precedente uso endovenoso di una sostanza illecita.

20. Qualsiasi individuo che attualmente fuma sigarette su base giornaliera (comprese le sigarette elettroniche, lo svapo e altri usi di nicotina).

    Donazione di sangue

21. Donazione di emocomponenti a qualsiasi banca del sangue durante le 8 settimane (sangue intero) o le 4 settimane (plasma e piastrine) prima del ricovero nell'unità clinica il giorno 8.

22. Individuo non disposto a differire le donazioni di sangue per almeno dodici mesi dopo la visita EOS.

    Risultati di laboratorio

23. Risultati ematologici, biochimici o delle analisi delle urine allo screening o alla visita di idoneità (dal giorno -1 al giorno -3) che sono al di fuori degli intervalli standard di laboratorio clinicamente accettabili (Appendice 12.2) o sono considerati clinicamente significativi dal ricercatore principale.
24. Risultato positivo per: antigene di superficie dell'epatite B (HBs Ag), anticorpi anti-epatite B core (anti-HBc Ab), anticorpi anti-virus dell'epatite C (anti-HCV), anticorpi anti-virus dell'immunodeficienza umana 1 e 2 (anti- HIV1 e Ab anti-HIV2), COVID-19 mediante PCR allo screening o RAT al giorno 0, alloanticorpi eritrocitari.
25. Test antidroga sulle urine positivo. Qualsiasi farmaco elencato nella schermata del farmaco nelle urine a meno che non vi sia una spiegazione accettabile per lo sperimentatore (ad esempio, il partecipante ha dichiarato in anticipo di aver consumato una prescrizione o un prodotto da banco che conteneva il farmaco rilevato) e il partecipante ha un risultato negativo screening della droga nelle urine su retest da parte del laboratorio di patologia.
26. Deficit di G6PD (risultato al di sotto del limite inferiore dell'intervallo di riferimento del laboratorio per il test quantitativo di G6PD).
27. Test dell'alito alcolico positivo.

28. Test di gravidanza su siero positivo allo screening o alla visita di idoneità, test di gravidanza sulle urine positivo al giorno 0.

    Altro

29. Individuo che, a giudizio dell'investigatore, rischia di essere inadempiente durante il processo
30. Individuo che è un investigatore, assistente di ricerca, farmacista, coordinatore della sperimentazione o altro personale dello stesso, direttamente coinvolto nella conduzione della sperimentazione.
31. Individuo senza buon accesso venoso periferico.
32. Individuo che sta allattando o allattando.