Fas 1b MMV367 PK/PD och säkerhet hos friska vuxna frivilliga experimentellt infekterade med blodstadium P. Falciparum

Inklusionskriterier:

1 Friska vuxna i åldern 18 till 55 år inklusive som kommer att vara kontaktbara och tillgängliga under hela försöket och upp till två veckor efter EOS-besöket.

2. Total kroppsvikt större än eller lika med 50 kg och ett kroppsmassaindex (BMI) inom intervallet 18 till 32 kg/m2 (inklusive). BMI är en uppskattning av kroppsvikten justerad för längd. Den beräknas genom att dividera vikten i kilogram med kvadraten på höjden i meter.

3. Slutförande av den skriftliga processen för informerat samtycke innan någon rättegångsrelaterad procedur påbörjas. 4. Måste vara villig och kunna kommunicera och delta i hela försöket. 5. Överenskommelse om att följa livsstilsöverväganden (avsnitt 5.3) under hela provperioden.

6. Måste kunna tillhandahålla kontaktuppgifter till en stödperson (ansvarig vuxen) som är medveten om deltagarens deltagande i studien och är tillgänglig för att ge hjälp vid behov (till exempel med att kontakta deltagaren i händelse av att studiepersonalen inte kan till eller med transport av deltagaren till och från studieplatsen vid behov).

Vitala tecken och EKG-parametrar 7. Vitala tecken vid screening (mätt efter 5 min i ryggläge):

• Systoliskt blodtryck (SBP): 90-140 mmHg,
• Diastoliskt blodtryck (DBP): 40-90 mmHg,

• Puls (HR): 40-100 bpm. Obs: Symtomatisk postural hypotension kommer att bedömas genom att mäta SBP och DPB i stående position (se uteslutningskriterium 10).

  8. Vid screening och pre-ympning med malariaprovokationsmedlet (dag 0), normalt standardmedelvärde för tredubbla 12-avledningselektrokardiogram (EKG) parametrar efter 5 minuters vila i ryggläge:

• QTcF: ≤450 ms (hanar) eller ≤470 ms (kvinnor),
• QRS: 50-120 msek,
• PR-intervall: ≤ 210 ms,
• Normal EKG-spårning såvida inte huvudutredaren eller delegaten anser att en EKG-spårningsavvikelse inte är kliniskt relevant.

Preventivmedel 9. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) som förväntar sig att vara sexuellt aktiva med en man under försöket måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod (se nedan) kombinerat med ett preventivmedel som barriär från screeningbesöket till 34 dagar efter sista dosen av MMV367 (som täcker en full menstruationscykel på 30 dagar med start efter 5 halveringstider av den sista dosen av MMV367) och har ett negativt uringraviditetstestresultat före inokulering med malariaprovokationsmedlet på dag 0.

• Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar: kombinerad (innehållande östrogen och gestagen) oral/intravaginal/transdermal/implanterbar hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning, oral/injicerbar/implanterbar hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen associerad med hämning av ägglossning, intrauterin enhet, intrauterint hormon -frigörande system, bilateral tubal ocklusion, vasektomerad partner eller sexuell avhållsamhet eller samkönat förhållande.
• Kvinnliga deltagare som är abstinenta (från penis-vaginalt samlag) måste gå med på att starta en dubbelmetod om de inleder ett sexuellt förhållande med en man under studien. Kvinnliga deltagare får inte planera provrörsbefruktning inom den föreskrivna preventivperioden.

Kvinnor i icke-fertil ålder (WONCBP) definieras som:

• Naturlig (spontan) postmenopausal definierad som amenorroisk i minst 12 månader utan alternativ medicinsk orsak med en screening follikelstimulerande hormonnivå (FSH) >25 IE/L (eller på lokala laboratorienivåer för postmenopaus).

• Premenopausal med irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi eller salpingektomi minst 6 månader före screening (bestämt av deltagarens medicinska historia).

  10. Män som har, eller kan ha, kvinnliga sexuella partners i fertil ålder under studiens gång måste gå med på att använda en dubbel preventivmetod inklusive kondom plus diafragma, eller intrauterin enhet, eller stabil oral/transdermal/injicerbar/implanterbar hormonell preventivmedel av den kvinnliga partnern, från tidpunkten för informerat samtycke till 94 dagar efter administrering av MMV367. Detta har beräknats baserat på 90 dagar (en cykel av spermatogenes) plus 5 halveringstider av IMP (4 dagar). Abstinenta män måste gå med på att starta en dubbelmetod om de inleder ett sexuellt förhållande med en kvinna under studien och upp till 94 dagar efter den sista dosen av MMV367. Hanar som är kirurgiskt sterila, eller som har genomgått sterilisering och har genomgått tester för att bekräfta framgången av steriliseringen, kan också inkluderas och kommer inte att behöva använda ovan beskrivna preventivmetoder.

Exklusions kriterier:

Medicinsk historia

1. Känd överkänslighet mot artesunat eller andra artemisininderivat, lumefantrin, proguanil/atovakvon, primakin eller 4-aminokinoliner.
2. Alla anamnes på anafylaxi eller andra allvarliga allergiska reaktioner, eller annan mat- eller läkemedelsallergi som utredaren anser kan påverka deltagarnas säkerhet.
3. Anamnes med kramper (inklusive läkemedels- eller vaccininducerade episoder). En anamnes med feberkramper under barndomen (< 5 år) är inte ett uteslutningskriterium.
4. Förekomst av aktuella eller misstänkta okontrollerade kroniska sjukdomar som kan påverka deltagarnas säkerhet eller tolkning av resultat från kliniska prövningar, såsom (men inte begränsat till) hjärt- eller autoimmunsjukdom, diabetes, progressiv neurologisk sjukdom, allvarlig undernäring, lever- eller njursjukdom, epilepsi eller astma.
5. Historik av malignitet i något organsystem (annat än lokaliserat basal- eller skivepitelcancer i huden eller in situ cervixcancer), behandlad eller obehandlad, inom fem år efter screening, oavsett om det inte finns några tecken på lokalt återfall eller metastaser.
6. Individer med schizofreni i anamnesen, psykoser med bipolär sjukdom, försök till eller planerat självmord eller någon annan allvarlig (invalidiserande) kronisk psykiatrisk diagnos inklusive generaliserat ångestsyndrom.
7. Historik av en episod av depression som varat i mer än 6 månader och som krävde farmakologisk terapi och/eller psykoterapi under de senaste 2 åren.

8. En poäng på 20 eller mer på Beck Depression Inventory-II (BDI-II) och/eller ett svar på 1, 2 eller 3 för punkt 9 i denna inventering (relaterat till självmordstankar).

   - BDI-II kommer att användas som ett validerat verktyg för bedömning av depression vid screening. Deltagare som uppfyller kriterium 8 kommer att hänvisas till en allmänläkare eller medicinsk specialist vid behov. Deltagare med ett BDI-II-poäng på 17 till 19 kan registreras efter utredarens gottfinnande om de inte har en historia av de psykiatriska tillstånd som nämns i kriterium 6 och deras mentala tillstånd inte anses utgöra ytterligare risker för hälsan hos deltagaren under rättegången eller till genomförandet av rättegången och tolkning av de insamlade uppgifterna.

9. Historia om splenektomi.
10. Symtomatisk postural hypotoni vid screening (bekräftad vid två på varandra följande avläsningar), oberoende av blodtryckssänkningen, eller asymtomatisk postural hypotoni definierad som en minskning av SBP på ≥20 mmHg efter 3 min stående och/eller en minskning av DBP på ≥10 mmHg efter 3 min stående. Denna 3 minuters stående period börjar efter att volontären har vilat i 5 minuter i ryggläge.

11. Hjärt-/QT-risk:

    • Familjehistoria med plötslig död eller medfödd förlängning av QTc-intervallet eller känd medfödd förlängning av QTc-intervallet eller något kliniskt tillstånd som är känt för att förlänga QTc-intervallet.
    • Anamnes med symtomatiska hjärtarytmier eller kliniskt relevant bradykardi.
12. Bevis på ökad risk för hjärt-kärlsjukdomar (definierad som >10 %, 5-årsrisk för personer över 35 år, fastställt av Australian Absolute Cardiovascular Disease Risk Calculator [http://www.cvdcheck.org.au/] ). Riskfaktorer inkluderar kön, ålder, systoliskt blodtryck (mm/Hg), rökstatus, total- och HDL-kolesterol (mmol/L) och rapporterad diabetesstatus.

13. Förekomst av kliniskt signifikant infektionssjukdom eller feber (t.ex. sublingual temperatur ≥38°C) inom fem dagar före inokulering.

    Tidigare mediciner och behandlingar

14. Alla covid-19-vacciner inom 14 dagar efter malariaympning, alla andra vaccinationer inom 28 dagar efter IMP-dosering och alla vaccinationer som planeras under studien.
15. Användning av receptbelagda läkemedel (exklusive preventivmedel), medicinska undersökningsprodukter eller receptfria läkemedel eller växtbaserade kosttillskott, som enligt utredarens åsikt potentiellt kan störa studieinterventioner, inom 14 dagar eller fem halveringstider (beroende på vilket som är längre) före inokulering . Krav för samtidig medicinering (från inokulering till slutet av studien) specificeras i avsnitt 6.5.
16. En person som någon gång har fått en blodtransfusion. Malariaexponering
17. Eventuell malariahistoria eller deltagande i en tidigare malariautmaningsförsök eller malariavaccinförsök.

18. Får inte ha haft malariaexponering som av huvudutredaren eller deras delegat anses vara betydande. Detta inkluderar men är inte begränsat till: historia av att ha rest till eller bott (>2 veckor) i en malaria-endemisk region under de senaste 12 månaderna eller planerade resor till en malariaendemisk region under försökets gång; historia av att ha levt i >1 år i en malariaendemisk region under de senaste 10 åren; historia av att någonsin ha bott i en malaria-endemisk region i mer än 10 år inklusive. För endemiska regioner se https://malariaatlas.org/explorer/#/, Bali anses inte vara en malaria-endemisk region.

    Alkoholanvändning och rökning

19. Historik eller förekomst av alkoholmissbruk (regelbunden alkoholkonsumtion hos män >21 enheter per vecka och kvinnor >14 enheter per vecka (1 enhet = ½ pint öl, eller en 25 ml shot av 40 % sprit, 1,5 till 2 enheter = 125 ml glas av vin, beroende på typ), eller drogtillvänjning, eller någon tidigare intravenös användning av en olaglig substans.

20. Varje individ som för närvarande röker cigaretter dagligen (inklusive e-cigaretter, vaping och annan nikotinanvändning).

    Blod donation

21. Donation av blodprodukter till vilken som helst blodbank under de 8 veckorna (helblod) eller 4 veckorna (plasma och blodplättar) före inläggning på den kliniska enheten dag 8.

22. Individ som är ovillig att skjuta upp blodgivning i minst tolv månader efter EOS-besöket.

    Laboratorieresultat

23. Hematologi-, biokemi- eller urinanalysresultat vid screening eller vid behörighetsbesöket (dag -1 till dag -3) som ligger utanför de kliniskt acceptabla standardintervallen för laboratorier (bilaga 12.2) eller som anses vara kliniskt signifikanta av huvudutredaren.
24. Positivt resultat för: hepatit B-ytantigen (HBs Ag), anti-hepatit B-kärnantikroppar (anti-HBc Ab), anti-hepatit C-virus (anti-HCV) antikroppar, anti-humant immunbristvirus 1 och 2 antikroppar (anti- HIV1 och anti-HIV2 Ab), COVID-19 genom PCR vid screening eller RAT på dag 0, alloantikroppar för röda blodkroppar.
25. Positivt urindrogtest. Alla läkemedel som anges i urinläkemedelsskärmen såvida det inte finns en förklaring som är godtagbar för utredaren (t.ex. har deltagaren i förväg uppgivit att de konsumerat ett receptbelagt eller receptfritt läkemedel som innehöll det upptäckta läkemedlet) och deltagaren har en negativ undersökning av urinläkemedel vid omtest av patologilaboratoriet.
26. G6PD-brist (resultat under den nedre gränsen för laboratoriets referensintervall för kvantitativt G6PD-test).
27. Positivt alkoholutandningstest.

28. Positivt serumgraviditetstest vid screening eller behörighetsbesök, positivt uringraviditetstest på dag 0.

    Övrig

29. En person som, enligt utredarens bedömning, sannolikt inte följer reglerna under rättegången
30. En person som är utredare, forskningsassistent, farmaceut, prövningssamordnare eller annan personal därav, direkt involverad i genomförandet av prövningen.
31. Individ utan god perifer venös tillgång.
32. En person som ammar eller ammar.