Fase 1b MMV367 PK/PD e Segurança em Voluntários Adultos Saudáveis ​​Experimentalmente Infectados com Estágio Sanguíneo P. Falciparum

Critério de inclusão:

1 Adultos saudáveis ​​com idade entre 18 e 55 anos, inclusive, que estarão contatáveis ​​e disponíveis durante o estudo e até duas semanas após a visita do EOS.

2. Peso corporal total maior ou igual a 50 kg e índice de massa corporal (IMC) na faixa de 18 a 32 kg/m2 (inclusive). O IMC é uma estimativa do peso corporal ajustado pela altura. É calculado dividindo o peso em quilogramas pelo quadrado da altura em metros.

3. Conclusão do processo de consentimento informado por escrito antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao estudo. 4. Deve estar disposto e ser capaz de se comunicar e participar de todo o julgamento. 5. Concordar em aderir às Considerações de Estilo de Vida (Seção 5.3) durante toda a duração do teste.

6. Deve ser capaz de fornecer detalhes de contato de uma pessoa de apoio (adulto responsável) que esteja ciente da participação do participante no estudo e esteja disponível para fornecer assistência, se necessário (por exemplo, entrar em contato com o participante no caso de a equipe do estudo não poder para, ou com o transporte do participante de e para o local do estudo, se necessário).

Sinais vitais e parâmetros de ECG 7. Sinais vitais na triagem (medidos após 5 min na posição supina):

• Pressão arterial sistólica (PAS): 90-140 mmHg,
• Pressão arterial diastólica (PAD): 40-90 mmHg,

• Frequência cardíaca (FC): 40-100 bpm. Nota: A hipotensão postural sintomática será avaliada pela medição da PAS e PAD na posição ortostática (ver critério de exclusão 10).

  8. Na Triagem e pré-inoculação com o agente de desafio da malária (Dia 0), média padrão normal dos parâmetros do eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações em triplicado após 5 minutos de repouso na posição supina:

• QTcF: ≤450 ms (homens) ou ≤470 ms (mulheres),
• QRS: 50-120 ms,
• Intervalo PR: ≤ 210 ms,
• Traçado de ECG normal, a menos que o investigador principal ou delegado considere uma anormalidade de traçado de ECG não clinicamente relevante.

Contracepção 9. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) que antecipam ser sexualmente ativas com um homem durante o estudo devem concordar em usar um método de controle de natalidade altamente eficaz (ver abaixo) combinado com um contraceptivo de barreira desde a consulta de triagem até 34 dias após a última dose de MMV367 (cobrindo um ciclo menstrual completo de 30 dias começando após 5 meias-vidas da última dose de MMV367) e um resultado negativo no teste de gravidez na urina antes da inoculação com o agente de desafio da malária no Dia 0.

• Métodos de controle de natalidade altamente eficazes incluem: contracepção hormonal oral/intravaginal/transdérmica/implantável combinada (contendo estrogênio e progestágeno) associada à inibição da ovulação, contracepção hormonal oral/injetável/implantável apenas com progestágeno associada à inibição da ovulação, dispositivo intrauterino, hormônio intrauterino - sistema de liberação, oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado ou abstinência sexual ou relacionamento do mesmo sexo.
• As participantes do sexo feminino que estão abstinentes (de relação sexual peniana-vaginal) devem concordar em iniciar um método duplo se iniciarem uma relação sexual com um homem durante o estudo. As participantes do sexo feminino não devem estar planejando fertilização in vitro dentro do período de contracepção exigido.

Mulheres sem potencial para engravidar (WONCBP) são definidas como:

• Pós-menopausa natural (espontânea) definida como amenorreica por pelo menos 12 meses sem uma causa médica alternativa com um nível de hormônio folículo estimulante (FSH) de triagem > 25 UI/L (ou nos níveis laboratoriais locais para pós-menopausa).

• Pré-menopausa com esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia e/ou ooforectomia bilateral ou salpingectomia pelo menos 6 meses antes da triagem (conforme determinado pelo histórico médico do participante).

  10. Os homens que têm, ou podem ter, parceiras sexuais com potencial para engravidar durante o estudo devem concordar em usar um método duplo de contracepção, incluindo preservativo mais diafragma, ou dispositivo intrauterino, ou hormonal oral/transdérmico/injetável/implantável estável anticoncepcional pela parceira, desde o momento do consentimento informado até 94 dias após a administração do MMV367. Isso foi calculado com base em 90 dias (um ciclo de espermatogênese) mais 5 meias-vidas do IMP (4 dias). Homens abstinentes devem concordar em iniciar um método duplo se iniciarem uma relação sexual com uma mulher durante o estudo e até 94 dias após a última dose de MMV367. Homens que são cirurgicamente estéreis ou que foram submetidos à esterilização e fizeram testes para confirmar o sucesso da esterilização também podem ser incluídos e não serão obrigados a usar os métodos de contracepção descritos acima.

Critério de exclusão:

Histórico médico

1. Hipersensibilidade conhecida ao artesunato ou outros derivados da artemisinina, lumefantrina, proguanil/atovaquona, primaquina ou 4-aminoquinolinas.
2. Qualquer história de anafilaxia ou outras reações alérgicas graves, ou outra alergia alimentar ou medicamentosa que o investigador considere pode afetar a segurança do participante.
3. História de convulsão (incluindo episódios induzidos por drogas ou vacinas). Uma história médica de convulsão febril durante a infância (< 5 anos) não é um critério de exclusão.
4. Presença de doenças crônicas não controladas atuais ou suspeitas que possam afetar a segurança dos participantes ou a interpretação dos resultados de estudos clínicos, como (mas não limitado a) doença cardíaca ou autoimune, diabetes, doença neurológica progressiva, desnutrição grave, doença hepática ou renal, epilepsia ou asma.
5. História de malignidade de qualquer sistema orgânico (exceto carcinoma basocelular ou espinocelular localizado da pele ou câncer cervical in situ), tratado ou não, dentro de cinco anos após a triagem, independentemente de não haver evidência de recorrência local ou metástases.
6. Indivíduos com histórico de esquizofrenia, psicoses de transtorno bipolar, tentativas ou planos de suicídio ou qualquer outro diagnóstico psiquiátrico crônico grave (incapacitante), incluindo transtorno de ansiedade generalizada.
7. História de episódio depressivo com duração superior a 6 meses que necessitou de terapia farmacológica e/ou psicoterapia nos últimos 2 anos.

8. Uma pontuação de 20 ou mais no Inventário de Depressão de Beck-II (BDI-II) e/ou uma resposta de 1, 2 ou 3 para o item 9 deste inventário (relacionado à ideação suicida).

   - O BDI-II será usado como uma ferramenta validada para a avaliação da depressão na triagem. Os participantes que atenderem ao critério 8 serão encaminhados a um clínico geral ou médico especialista, conforme apropriado. Os participantes com uma pontuação BDI-II de 17 a 19 podem ser inscritos a critério do Investigador se não tiverem um histórico das condições psiquiátricas mencionadas no critério 6 e seu estado mental não for considerado um risco adicional à saúde de participante durante o ensaio ou à execução do ensaio e interpretação dos dados recolhidos.

9. Histórico de esplenectomia.
10. Hipotensão postural sintomática na triagem (confirmada em duas leituras consecutivas), independentemente da diminuição da pressão arterial, ou hipotensão postural assintomática definida como uma diminuição da PAS de ≥20 mmHg após 3 min em pé e/ou uma diminuição da PAD de ≥10 mmHg após 3 minutos em pé. Este período de 3 min em pé começará após o voluntário ter descansado por 5 min na posição supina.

11. Risco cardíaco/QT:

    • História familiar de morte súbita ou prolongamento congênito do intervalo QTc ou prolongamento congênito conhecido do intervalo QTc ou qualquer condição clínica conhecida por prolongar o intervalo QTc.
    • História de arritmias cardíacas sintomáticas ou de bradicardia clinicamente relevante.
12. Evidência de aumento do risco de doença cardiovascular (definido como > 10%, risco de 5 anos para aqueles com mais de 35 anos de idade, conforme determinado pela Calculadora de Risco de Doença Cardiovascular Absoluta da Austrália [http://www.cvdcheck.org.au/] ). Os fatores de risco incluem sexo, idade, pressão arterial sistólica (mm/Hg), tabagismo, colesterol total e HDL (mmol/L) e relato de diabetes.

13. Presença de doença infecciosa clinicamente significativa ou febre (por exemplo, temperatura sublingual ≥38°C) nos cinco dias anteriores à inoculação.

    Medicamentos e tratamentos anteriores

14. Qualquer vacina COVID-19 dentro de 14 dias após a inoculação da malária, qualquer outra vacinação dentro de 28 dias após a dosagem de IMP e qualquer vacinação planejada durante o estudo.
15. Uso de medicamentos prescritos (excluindo contraceptivos), produtos médicos em investigação ou medicamentos não prescritos ou suplementos fitoterápicos que, na opinião do investigador, podem potencialmente interferir nas intervenções do estudo, dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas (o que for mais longo) antes da inoculação . Os requisitos para uso concomitante de medicamentos (desde a inoculação até o final do estudo) são especificados na Seção 6.5.
16. Indivíduo que já recebeu uma transfusão de sangue. exposição à malária
17. Qualquer histórico de malária ou participação em um teste de desafio de malária anterior ou teste de vacina contra malária.

18. Não deve ter tido exposição à malária que seja considerada significativa pelo Investigador Principal ou seu delegado. Isso inclui, mas não está limitado a: história de ter viajado ou vivido (>2 semanas) em uma região endêmica de malária durante os últimos 12 meses ou viagem planejada para uma região endêmica de malária durante o estudo; história de ter vivido por >1 ano em uma região endêmica de malária nos últimos 10 anos; história de ter vivido em uma região endêmica de malária por mais de 10 anos inclusive. Para regiões endêmicas, consulte https://malariaatlas.org/explorer/#/, Bali não é considerada uma região endêmica de malária.

    Uso de álcool e tabagismo

19. História ou presença de abuso de álcool (consumo regular de álcool em homens > 21 unidades por semana e mulheres > 14 unidades por semana (1 unidade = ½ litro de cerveja ou uma dose de 25 mL de 40% de álcool, 1,5 a 2 unidades = copo de 125 mL de vinho, dependendo do tipo), ou hábito de drogas, ou qualquer uso intravenoso anterior de uma substância ilícita.

20. Qualquer indivíduo que atualmente fuma cigarros diariamente (incluindo cigarros eletrônicos, vaping e outros usos de nicotina).

    Doação de sangue

21. Doação de hemoderivados para qualquer banco de sangue durante as 8 semanas (sangue total) ou 4 semanas (plasma e plaquetas) antes da admissão na unidade clínica no Dia 8.

22. Indivíduo que não deseja adiar as doações de sangue por pelo menos doze meses após a visita do EOS.

    resultados laboratoriais

23. Resultados de hematologia, bioquímica ou urinálise na triagem ou na visita de elegibilidade (Dia -1 a Dia -3) que estão fora dos intervalos laboratoriais clinicamente aceitáveis ​​padrão (Apêndice 12.2) ou são considerados clinicamente significativos pelo Investigador Principal.
24. Resultado positivo para: antígeno de superfície da hepatite B (HBs Ag), anticorpos core anti-hepatite B (anti-HBc Ab), anticorpos anti-vírus da hepatite C (anti-HCV), anticorpos anti-vírus da imunodeficiência humana 1 e 2 (anti- HIV1 e anti-HIV2 Ab), COVID-19 por PCR na triagem ou RAT no dia 0, aloanticorpos de glóbulos vermelhos.
25. Teste de drogas na urina positivo. Qualquer droga listada na triagem de drogas na urina, a menos que haja uma explicação aceitável para o investigador (por exemplo, o participante declarou antecipadamente que consumiu uma receita ou produto de venda livre que continha a droga detectada) e o participante tem um resultado negativo triagem de drogas na urina em reteste pelo laboratório de patologia.
26. Deficiência de G6PD (resultado abaixo do limite inferior da faixa de referência laboratorial para teste quantitativo de G6PD).
27. Teste alcoólico positivo.

28. Teste de gravidez sérico positivo na triagem ou visita de elegibilidade, teste de gravidez positivo na urina no Dia 0.

    Outro

29. Indivíduo que, no julgamento do Investigador, provavelmente não estará em conformidade durante o julgamento
30. Indivíduo que é investigador, assistente de pesquisa, farmacêutico, coordenador do estudo ou outro funcionário diretamente envolvido na condução do estudo.
31. Indivíduo sem bom acesso venoso periférico.
32. Indivíduo que está amamentando ou amamentando.